The effect of exposome factors on the functions of filaggrin functions in atopic dermatitis

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Атопический дерматит (АтД) ― гетерогенное хроническое заболевание кожи, этиология которого включает сложную взаимосвязь между генами, иммунной системой и факторами окружающей среды [1–3].

Существенные различия в распространённости АтД среди пациентов схожего этнического состава и генетического происхождения в разных регионах и резкое увеличение заболеваемости за последние 30 лет подтверждают важность влияния внешних факторов [3, 4]. Действительно, несмотря на выявленные у больных АтД определённые генетические факторы риска, одних генетических мутаций недостаточно, чтобы вызвать развитие болезни. Установлено, что в патогенезе АтД определённую роль играет воздействие окружающей среды, её так называемые экспосомные факторы [3–5].

В термин «экспосом» входит понятие о воздействии внешних факторов на биологическую среду организма. Диапазон воздействия разнообразен и включает химические вещества, психосоциальные и физические факторы, а также связанные с ними биологические реакции на протяжении всей жизни человека, о чём свидетельствует прежде всего вариабельность распространённости АтД не только в разных странах, но и в пределах регионов одной страны. Так, для стран с низким экономическим доходом характерны более низкие показатели распространённости заболевания по сравнению с урбанизированными районами развитых стран [1, 6].

Как возможное объяснение вариабельности распространённости АтД исследователи часто обсуждают гигиеническую гипотезу ― обратную взаимосвязь в раннем детстве между атопией и воздействием микробов, эндотоксинов и некоторых инфекций; влияние экологических факторов риска, связанных с урбанизацией (городская среда); более высокий социально-экономический статус и уровень образования родителей/пациентов и др. [1, 4, 7]. В последнее время всё большее внимание исследователи уделяют изучению влияния микробиома кожи на здоровье человека, а также его роли в развитии АтД [8, 9].

В этиологии АтД важное значение придают взаимосвязи заболевания с такими триггерами, как аллергены (пищевые, ингаляционные, контактные), пот, различные цитокины и медиаторы нейровоспаления и т.п. [1, 10]. Поскольку у пациентов с АтД нарушена барьерная функция кожи, существует тенденция к развитию зуда и экзематозных поражений после её контакта с многочисленными внешними раздражителями (ирритантами). Описаны различные ирританты: химические (прежде всего хлорированная вода, мыло, отбеливатели и т.п.); физические (например, шерсть); биологические (аллергены, микробы) (табл. 1) [1, 7–12]. Среди последних стафилококковые суперантигены и специфические аллергены рассматриваются как наиболее важные триггеры АтД, особенно у детей [1].

Таблица 1. Основные внешние факторы, участвующие в развитии атопического дерматита [12] / Table 1. Basic exogenous factors involved in development of atopic dermatitis [12]

В литературе широко обсуждается влияние на развитие АтД таких факторов, как уровень витамина D₃, грудное вскармливание, диета, наличие домашних животных, приём антибиотиков, контакт с табачным дымом, поллютантами и др., у беременных/кормящих мам и самих детей [10–12].

В данной статье обсуждаются последние данные о роли филаггрина и влиянии на него некоторых экспосомных факторов при АтД.

ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА РАЗВИТИЕ И ПРОЯВЛЕНИЯ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА

Можно выделить внутренние (генетические) факторы, обусловливающие развитие АтД, и факторы окружающей среды (внешние), провоцирующие в основном обострение заболевания (см. табл. 1) [7–11]. Кроме того, оказалось, что факторы окружающей среды могут влиять на экспрессию различных генов и, соответственно, быть причиной эпигенетических изменений у больных АтД [13].

Предположительно, развитие АтД ассоциируется с двумя основными видами генов: ответственными за кожный барьер и врождённый/адаптивный иммунитет [1, 13]. В результате сложного взаимодействия генетических и внешних факторов развиваются нарушения баланса Th₁/Th₂-иммунного ответа [1, 13]. Последние исследования подтверждают, что нарушения иммунного ответа и дефект барьерной функции кожи ― взаимосвязанные и динамичные процессы, при которых генетические и эпигенетические причины приводят к изменению экспрессии и функций генов, связанных с АтД.

Механизмы взаимодействия генетических и иммунных нарушений с факторами окружающей среды при АтД сложны и не до конца ясны (табл. 2) [1, 11–13]. Одним из важнейших открытий, которое повлияло на понимание этих механизмов, стало открытие гена филаггрина ― ключевого белка кожного барьера, и особенно его роли в поддержании целостности эпидермиса не только при АтД, но и при пищевой и респираторной аллергии [13–15]. Известно, что в здоровой коже сохраняются целостность эпидермиса, а также минимальная физиологическая трансэпидермальная потеря воды, что обеспечивает адекватную защиту кожи от экзогенных и эндогенных воздействий. У больных с мутацией гена филаггрина увеличивается трансэпидермальная потеря воды, а антигенпрезентирующие клетки эпидермиса взаимодействуют не только с аэроаллергенами окружающей среды (клещи домашней пыли, пыльца растений), но и пищевыми аллергенами, что приводит к развитию транскутанной сенсибилизации и является важным триггером обострения АтД [13, 16, 17]. Через нарушенный кожный барьер могут проникать также различные инфекционные агенты (грибы, вирусы, бактерии), что приводит к стимуляции антигенпрезентирующих клеток, Т- и В-клеток и запуску Th₂-типа иммунного ответа (см. табл. 2) [11, 13]. Кроме того, нарушение эпидермального барьера является важным фактором, способствующим в дальнейшем развитию атопического марша и аллергической мультиморбидности у больных АтД [11].

Таблица 2. Механизмы влияния некоторых факторов окружающей среды на эпидермальный барьер [11] / Table 2. Mechanisms of influence of some environmental factors on the skin epithelial barrier [11]

Хотя АтД считается многофакторным заболеванием с неясной этиологией, в качестве основных триггеров наибольший интерес вызывают инфекционные агенты (в частности, стафилококки) и аллергены [1, 11, 13].

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ПРОЯВЛЕНИЯ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА

Выделяют две группы основных генетических факторов риска развития АтД: семейную отягощённость атопическими заболеваниями и дефекты генов филаггрина [15].

Исследователи указывают на строгую корреляцию между наследственной отягощённостью аллергическими заболеваниями и развитием АтД в 75% случаев [15]. Если один или оба родителя страдают АтД, у ребёнка намного выше риск развития АтД, чем бронхиальной астмы и аллергического ринита. Следовательно, помимо склонности к атопии существуют генетические факторы, специфичные для АтД [15–17]. В недавно опубликованном исследовании S.T. Sigurdardottir и соавт. [18], включившим данные обследования 5572 детей (средний возраст 8,2 года; 51,8% мальчиков), было показано, что наличие аллергических заболеваний в семейном анамнезе оказывало влияние на развитие АтД (экземы) в меньшей степени, чем на развитие респираторных аллергических заболеваний, но сильно коррелировало с наличием множества аллергических заболеваний (мультиморбидностью) у таких пациентов.

Следующий важный генетический фактор, влияющий на развитие AтД, ― это мутации гена филаггрина. Филаггрин образуется из белка профилаггрина, находящегося в зернистом слое эпидермиса, и объединяет структурные белки, необходимые для создания прочного барьерного матрикса и поддержания проницаемости эпидермального барьера. Было доказано, что мутация гена, приводящая к потере функции филаггрина (FLG LoF), приводит к снижению увлажнения кожи и делает её более восприимчивой к воздействию факторов окружающей среды, включая аллергены и патогены [19, 20].

Почти у всех носителей мутаций гена филаггрина АтД развивается в течение первых 2 лет жизни [21], в то время как дети с более поздним началом заболевания не имеют этих мутаций [22]. Вероятно, генетически детерминированный дефицит филаггрина у больных АтД, инфильтрация кожи Т-клетками (включая Th₁, Th₂, а также другие субпопуляции лимфоцитов ― Th₁₇ и Th₂₂) и сдвиг иммунного ответа в сторону Th₂-типа воспаления приводят к нарушению целостности эпителиального барьера [12, 14, 20]. В свою очередь, нарушения иммунного ответа могут стать причиной вторичного дефицита филаггрина, который приводит к увеличению пенетрации аллергенов через кожу и развитию сенсибилизации, что объясняет повышенный риск возникновения бронхиальной астмы, аллергического ринита и пищевой аллергии у пациентов с АтД [23]. В большинстве исследований показана связь мутаций гена филаггрина c тяжёлой формой АтД [20–24]. Кроме того, такие пациенты с сопутствующей бронхиальной астмой чаще нуждаются в госпитализации и требуют высоких финансовых затрат на лекарственную терапию [25], однако в другой работе не обнаружена ассоциация тяжёлой формы АтД с мутацией гена филаггрина [26].

Хорошо известно, что пациенты с мутациями гена филаггрина особенно подвержены влиянию многих внешних факторов, оказывающих прямое повреждающее действие на роговой слой кожи, ускоряющих распад филаггрина или ингибирующих его активность. Так, жёсткость воды наиболее пагубно влияет на эпидермальный барьер за счёт высокого содержания карбоната кальция и повышения pH кожи, что способствует разрушению корнеодесмосом и активации сериновых протеаз аллергенов [14, 27]. Кроме того, содержащийся в моющих средствах лаурилсульфат натрия увеличивает активность протеаз, особенно у больных с мутациями гена филаггрина [28]. Другие факторы окружающей среды (изменение климата, ультрафиолетовые лучи, поллютанты, табачный дым, микробиом кожи и т.п.) также снижают экспрессию филаггрина, напрямую повреждают роговой слой кожи и тем самым могут способствовать развитию обострений АтД [1, 11, 12].

В последнее время модуляцию экспрессии филаггрина связывают с особенностями микробиома кожи [8, 9, 11–13]. Известно, что сразу после рождения микробиом эпидермиса кожи ребёнка меняется за счёт её быстрой колонизации, в частности стафилококками. При АтД у 90% пациентов кожа обсеменена Staphylococcus aureus, который выделяет факторы вирулентности и суперантигены, индуцирующие через Тh₂-клетки развитие зуда кожи, активацию Treg-клеток, продукцию и de novo синтез воспалительных цитокинов (TSLP, IL-25, IL-33), повреждение корнеодесмосом и т.п. [1, 29–32]. Кроме того, экспрессия цитокинов Th₂-лимфоцитов активируется под действием протеаз S. aureus, а его токсин усиливает аллергическую реакцию путём активации тучных клеток [30, 31]. Помимо негативного воздействия на кожный барьер, Th₂-воспаление ингибирует синтез антимикробных пептидов β-дефензина-2 и β-дефензина-3, что способствует увеличению колонизации кожи S. aureus. В свою очередь, S. aureus экспрессирует несколько молекул (в частности δ- и α-токсины), которые напрямую стимулируют тучные клетки и вызывают повышение уровня IgE. При этом у носителей мутаций гена филаггрина отмечается в 7 раз более высокий риск развития стафилококковой инфекции кожи [32].

В совокупности иммунные изменения могут вызвать приобретённый дефицит филаггрина, и наоборот, нулевые мутации гена филаггрина могут стимулировать иммунные нарушения [1, 8, 11–13]. Об этом свидетельствуют данные о повышении в коже больных АтД экспрессии Тh₂-цитокинов (особенно IL-4 и IL-13), которые подав ляют эпидермальные барьерные гены и экспрессию филаггрина в кератиноцитах [33, 34]. В то же время распад филаггрина до аминокислот может усиливаться в результате снижения гидратации рогового слоя кожи или длительного применения топических глюкокортикоидов [31–33].

В последнее время описан широкий спектр вариаций гена филаггрина, в том числе его уникальные варианты были обнаружены в разных этнических группах [23]. Однако лишь у 10–50% больных АтД подтверждаются мутации гена филаггрина [11, 20]. Кроме того, большинство детей с АтД имеют благоприятный прогноз течения заболевания и даже «перерастают» свою болезнь [34–37]. В связи с этим следует предположить, что помимо мутаций гена филаггрина в патогенезе АтД задействованы другие генетические факторы (нарушение иммунного ответа, изменённое количество копий гена филаггрина, его эпигенетическая модификация и др.). Кроме того, дефекты эпидермального барьера при АтД включают не только аномалии эпидермальной дифференцировки (филаггрин, лорикрин и др.), но и плотных соединений (клаудины), производных липидов (церамиды, холестерин, свободные жирные кислоты) и т.п.

На сегодняшний день исследователи указывают на различные варианты 81 гена, из которых предположительно 46 (по другим данным, до 70) могут быть связаны с АтД [19, 34–38]. Эти результаты получены с использованием в том числе современных технологий, включая полногеномное секвенирование.

Согласно последним исследованиям, пять основных групп генов вносят определённый вклад в патогенез АтД: одни кодируют эпидермальные структурные белки, барьерные ферменты и их ингибиторы, другие отвечают за регуляцию врождённого и адаптивного иммунного ответа (табл. 3) [19, 35, 37].

Таблица 3. Группы генов, ассоциированных с патогенезом атопического дерматита [37] / Table 3. Groups of genes associated with pathogenesis of atopic dermatitis [37]

Известны также как минимум три синдрома, которые сопровождаются клиническими проявлениями АтД у детей и патогенез которых связан с другими (кроме филаггрина) мутациями генов эпидермального барьера: синдром Нетертона (вызванный мутацией в гене SPINK5), синдром гипериммуноглобулинемии E (гипер-IgE) и недавно описанный так называемый синдром тяжёлого дерматита, аллергии и метаболического истощения (severe dermatitis, allergies, and metabolic wasting, SAM syndrome).

Для аутосомно-рецессивного заболевания ― синдрома Нетертона ― характерны тяжёлое течение АтД и высокий уровень общего IgE, врождённая ихтиозиформная эритродермия, IgE-опосредованная пищевая аллергия. Мутации в гене ингибитора протеазы серина (SPINK5), расположенного на хромосоме 5q31-32, приводят к увеличению активности эпидермальных протеаз, что вызывает шелушение кожи ребёнка уже с первых дней жизни. Характерны мигрирующие, серпигинозные, эритематозные чешуйчатые высыпания с зудом кожи, которые уменьшаются с возрастом; аномалия волос, так называемая «бамбуковая» дистрофия волос (trichorrhexis invaginata) ― высокоспецифичный, но не обязательный признак, выявляемый при световой микроскопии: редкие, хрупкие обломанные в дистальной части стержня волосы; психомоторное отставание, аминоацидурия, гипоальбуминемия, иммунные нарушения и энтеропатия [6]. Вследствие дефектов эпидермального барьера характерны рецидивирующие бактериальные инфекции кожи, отмечаются также другие проявления аллергии: крапивница, ангионевротический отёк, повышенный уровень общего IgE. Диагноз подтверждают идентификацией мутации SPINK5 путём секвенирования ДНК или по клиническим признакам.

Синдром гипер-IgE ― первичный иммунодефицит, который характеризуется клинической триадой: АтД и рецидивирующими кожными стафилококковыми и лёгочными инфекциями, а также повышенным уровнем сывороточного общего IgE в раннем детстве (в дальнейшем он может снижаться). Различают два типа заболевания: аутосомно-доминантный синдром гипер-IgE (AD-HIES, или синдром Джоба), при котором больные имеют нарушения со стороны соединительной ткани, иммунной, скелетной и сосудистой систем; и три подтипа аутосомно-рецессивного синдрома (AR-HIES), которые характеризуются высоким уровнем общего IgE, рецидивирующими инфекциями лёгких и кожи, включая вирусные (контагиозный моллюск, герпетическая экзема, папилломатоз), поражением центральной нервной системы, пищевой аллергией, но без изменений опорно-двигательного аппарата, без бронхоэктазов и пневматоцеле. В дальнейшем они подразделяются на мутации генов TYK2 и DOCK8 (этиология третьего подтипа неясна).

Синдром тяжёлого дерматита, аллергии и метаболического истощения (SAM syndrome) ― аутосомно-рецессивный генодерматоз, вызываемый различными мутациями гена десмоглеина-1 (DSG1) или десмоплакина (DSP), которые кодируют десмосомный кадгерин десмоглеин-1 и десмосомный белок десмоплакин [38]. Отсутствие экспрессии DSG1 приводит к нарушению образования десмосом и, следовательно, нарушению функции эпидермального барьера; активации Th₂-иммунного ответа и выработке цитокинов, связанных с аллергией. Для заболевания характерны эритродермия в раннем возрасте, задержка физического развития, тяжёлая ладонно-подошвенная кератодермия, кератит, тяжёлые стафилококковые инфекции, гипогаммаглобулинемия с вариабельными показателями эозинофилов и уровня IgE (в сторону повышения), а также антител изотипа IgE к пищевым и ингаляционным аллергенам. Фокальная или диффузная кератодермия ладонно-подошвенной области может присутствовать даже у здоровых родственников с моноаллельной мутацией в гене DSG1.

ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА РАЗВИТИЕ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА

Несмотря на то, что лишь 40% больных имеют мутации гена филаггрина, именно у них отмечен особый фенотип, который связан с риском развития в будущем сопутствующих атопических заболеваний. Кроме того, АтД у таких пациентов начинается в более раннем возрасте, что предполагает тесную связь между взаимодействием генов и окружающей средой [35]. Данную концепцию подтверждает исследование S.P. Smieszek и соавт. [35], включающее 386 образцов полногеномного секвенирования, в котором обнаружена сильная корреляция между возрастом начала АтД и наличием всех обнаруженных вариантов мутаций гена FLG LOF у детей до 2 лет.

Анализ 147 различных биомаркеров сыворотки крови позволил J.L. Thijs и соавт. [39] выявить как минимум три различных подтипа AтД. Следовательно, не только иммунные нарушения являются основной причиной заболевания, но и пациенты с AтД имеют разные реакции на внешние факторы (экзогенные стимулы). Среди них больные с мутациями FLG LOF могут представлять особую когорту, в которой экспосомный подход позволит более эффективно контролировать течение АтД на ранних этапах и предотвратит развитие коморбидных заболеваний в будущем (атопический марш) [40].

Как известно, влияние внешних факторов на гены, не вызывающее изменение непосредственно самого генетического кода (т.е. ДНК-последовательности), изучает наука эпигенетика. В основном эпигенетические изменения могут регулировать экспрессию генов за счёт модификации гистоновых белков и их влияния на хроматин; метилирования цитозина и изменения транскрипции гена; образования некодирующих РНК, включая микро-РНК (miRNA), малых интерферирующих РНК (siRNA), длинных некодирующих РНК (ln-RNA) и PIVI-взаимодействующих РНК (piRNA) [36, 37, 41].

Эпигеном больных АтД отличается от здоровых людей факторами, регулирующими гены, кодирующие структурные белки эпидермиса, и/или регулирующими иммунный ответ и воспалительные процессы (IL-4, IL-13, толл-подобные рецепторы и т.п.) [37]. Решающими регуляторами в развитии АтД считают метилирование ДНК и микро-РНК [36, 37, 40–43]. Установлено, что эти изменения могут иметь место в процессе эмбриогенеза, пре- и постнатальном периодах развития ребёнка и сохраняться постоянно или быть обратимыми.

На сегодняшний день описано много различных неспецифических, специфических и внутренних факторов, составляющих «экспосом» для АтД [42]. Идентифицировано большое количество механизмов, с помощью которых эпигенетические изменения могут регулировать экспрессию генов. Их роль тщательно описана в недавних обзорах [36, 37, 40, 41, 43]. Однако следует признать, что причинную связь между действием определённых экспосомных факторов с риском развития АтД доказать не удалось [7]. Тем не менее более глубокое понимание роли факторов окружающей среды, вносящих вклад в патогенез АтД, позволит целенаправленно влиять на раннюю регуляцию иммунного ответа, аллергическую сенсибилизацию, нарушение микробиомы кожи и развитие в дальнейшем сопутствующих атопических заболеваний. Кроме того, изучение экспосомы позволит дополнить текущие знания об эндотипах АтД и улучшит персонилизированный подход к лечения данного заболевания [37].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Какие именно факторы окружающей среды и генетические изменения участвуют в детерминации и проявлениях АтД, точно не ясно. Исследования подтверждают, что речь идёт о многих причинах, которые могут влиять на этиологию АтД и определяются не до конца известными экзогенными, клеточными и генетическими факторами. Хотя мутации гена филаггрина считаются сильным генетическим фактором риска, развитие АтД связано со многими причинами и сложными иммунными реакциями, которые различаются в зависимости от сроков начала заболевания, степени тяжести течения, экспозиции триггеров (инфекции, аллергены, стрессы, ирританты), ответа на терапию и т.п. Степень важности каждого из факторов, триггера или причины отличаются у каждого пациента и зависят от возрастных групп. Их следует тщательно идентифицировать в каждом конкретном случае для достижения оптимального эффекта в лечении.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Автор заявляет об отсутствии внешнего финансирования при проведении поисково-аналитической работы и написании статьи.

Конфликт интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад автора. Автор подтверждает соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (автор внёс существенный вклад в разработку концепции, проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи, прочёл и одобрил финальную версию перед публикацией).

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. This article was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The author declare that she has no competing interests.

Author’s contribution. The author made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

About the authors

Dali Sh. Macharadze

Author for correspondence.
Email: dalim_a@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5999-7085
SPIN-code: 2399-5783

MD, Dr. Sci (Med.)

References

Supplementary files