An issue of selecting of immunobiological therapy of bronchial asthma

Cover Page

Abstract


The results of indirect treatment comparison of the efficacy of anti-Il-5 pathway therapies in severe eosinophilic asthma on the basis of network meta-analysis and Cochrane review are presented in the article.

Full Text

Таргетная терапия моноклональными антителами в настоящее время активно позиционируется для лечения тяжелой бронхиальной астмы (БА). Наибольший практический опыт в лечении пациентов с аллергической БА накоплен при применении омализумаба (рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, связывающее свободный IgE и препятствующее его взаимодействию с рецепторами тучных клеток, базофилов и других участников аллергического воспаления 1-го типа).Одним из ключевых цитокинов тяжелой БА является интерлейкин-5 (ИЛ-5), высвобождаемый ^2-клетками. ИЛ-5 привлекает эозинофилы в зону воспаления, активирует их и увеличивает их выживаемость. Для лечения больных тяжелой эозинофильной астмой разработаны три биологических препарата, действие которых направлено на блокаду ИЛ-5. Меполизумаб [1] и реслизумаб [2] являются моноклональными антителами к ИЛ-5, тогда как бенрализумаб (в настоящее время не зарегистрированный в России) связывается с субъединицей рецептора к ИЛ-5. В рандомизированных контролируемых исследованиях все три препарата статистически значимо снижали частоту обострений тяжелой эозинофильной БА в сравнении с плацебо [3-8]. Какой препарат выбрать, какова «ниша» каждого препарата в лечении тяжелой эозинофильной астмы? Данные вопросы являются весьма важными для клиницистов. Как правило, ответ на данные вопросы мы получаем в результате сравнительных клини ческих исследований, но прямого сравнительного исследования антагонистов ИЛ-5 не проводилось. Особый интерес вызывают недавно опубликованные работы: мета-анализ плацебо-контролируемых исследований этих препаратов [9] и кохрановский обзор [10], которые подтвердили их общую эффективность при добавлении к стандартной терапии при тяжелой эозинофильной астме при недостаточном контроле заболевания. В обоих обзорах подчеркивалось влияние на результат исходного содержания эозинофилов в периферической крови, однако это оценивалось в рамках отдельной подгруппы. Непрямого сравнения клинических исходов разных видов анти-ИЛ-5-те-рапии в зависимости от исходного уровня эозино-филов при подготовке обзоров не выполнялось. Тем не менее такое сравнение может иметь клиническое значение, поскольку уровень эозинофилов напрямую коррелирует с клиническими исходами для каждого из трех препаратов [5, 7, 11]. В сентябре 2018 г. в журнале Journal of Allergy and Clinical Immunology были опубликованы результаты непрямого сравнения антагонистов ИЛ-5, в котором участники исследований были сопоставлены по исходному уровню эозинофилов крови и уровню контроля БА согласно опроснику по контролю над астмой (ACQ, Asthma Control Questionnaire). В обзор вошло 10 публикаций, включавших данные 9 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований у пациентов >12 лет [4, 6-8, 11-14] и 2 мета-анализов [15, 16]. Основным источником данных был недавний кокрановский обзор, включавший публикации до Примечание. Меполизумаб и реслизумаб зарегистрированы в России для применения у больных тяжелой эозинофильной БА в возрасте 18 лет и старше. Российский Аллергологический ^^урнал № 1-2019 9 Обзоры марта 2017 г. [10]. Дополнительно авторы провели поиск материалов, опубликованных в период с марта 2017 по январь 2018 г. В обзор включались только популяции пациентов, получавших дозы препаратов, лицензированные для клинического применения (меполизумаб - 100 мг подкожно каждые 4 нед; реслизумаб - 3 мг/кг внутривенно каждые 4 нед; бенрализумаб - 30 мг подкожно каждые 4 нед с переходом на 1 раз в 8 нед после первых трех введений). Оценивались следующие исходы (конечные точки): • Общая частота клинически значимых обострений БА, критериями которых считались госпитализация, визит в отделение неотложной помощи или терапия системными глюкокортикостероидами. Для больных, постоянно получавших пероральные глюкокортикостероиды, критерием обострения считалось увеличение их дозы в 2 и более раз. • Частота обострений, потребовавших госпитализации или визита в отделение неотложной помощи. • Изменение уровня контроля БА по опроснику ACQ (любая версия). • Изменение от исходного значения объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ:) до пробы с бронходилататором. До проведения сравнительного анализа участники исследований были разделены на подгруппы в зависимости от исходного содержания эозинофи-лов в периферической крови. Пороговые значения основывались на критериях включения пациентов в исследования меполизумаба, реслизумаба и бенра-лизумаба (>150, >300 и >400 клеток на 1 мкл соответственно). Поскольку исследования реслизумаба и бенрализумаба включали больных с ACQ >1,5, из исследований меполизумаба были выбраны только Подгруппы Препараты сравнения(А и В) МЕПОи БЕНРА МЕПО и РЕСЛИ РЕСЛИ и БЕНРА МЕПОи БЕНРА МЕПОи БЕНРА МЕПОи БЕНРА МЕПО и РЕСЛИ РЕСЛИ и БЕНРА В пользу препарата А индивидуальные данные пациентов, соответствовавших этому критерию. Непрямое сравнение эффектов терапии выполнялось по методике Bucher, 1997 [17, 18]. Эта методика предполагает оценку влияния каждого из препаратов на исходы относительно общего контроля, чаще всего плацебо (см. рисунок). С учетом того, что для каждого антагониста ИЛ-5 было выполнено несколько исследований, для расчета показателей, которые сравнивались по каждой из конечных точек, выполнялся мета-анализ с использованием модели фиксированных и рандомных эффектов [19]. Кроме того, проводилось ранжирование вариантов терапии по размеру эффекта для каждой конечной точки [20]. Результаты 1. Частота обострений Все препараты снижали частоту клинически значимых обострений тяжелой эозинофильной БА по сравнению с плацебо. Этот эффект не зависел от выбранного порогового значения уровня эози-нофилов крови. Сравнение меполизумаба и реслизумаба было возможным у пациентов с исходным уровнем эози-нофилов крови >400 клеток/мкл (критерий включения в исследования реслизумаба). В этой подгруппе меполизумаб снижал частоту клинически значимых обострений на 45% в сравнении с реслизумабом (p<0,007; см. рисунок). Сравнение меполизумаба и бенрализумаба проводилось во всех подгруппах. В сравнении с бенрализумабом меполизумаб снижал частоту клинически значимых обострений на 34-45% (все p<0,05; см. рисунок). Отношение частот (95% ДИ) 0,55 (0,35; 0,87)* 0,55 (0,36; 0,85)t , 1,00 (0,71; 1,40) 0,61 (0,37; 0,99)* 0,66 (0,49; 0,89)t 0,75 (0,56; 1,00) 0,89 (0,66; 1,20) 0,84 (0,63; 1,13) 0,25 0,5 1 2 Отношение частот (95% ДИ) Рисунок. Непрямое сравнение антагонистов ИЛ-5 по влиянию на частоту клинически значимых обострений в зависимости от исходного уровня эозинофилов крови. Адаптировано из: Busse W. et al.//Journal of Allergy and Clinical Immunology; 2018; Sep 8 [Epub ahead of print]. *p<0,05; fp<0,01; | данные не скорректированы по исходному уровню эозинофилов крови, показателю ACQ и исходной частоте обострений. МЕПО - меполизумаб; РЕСЛИ - реслизумаб; БЕНРА - бенрализумаб; 95% ДИ - 95% доверительный интервал 10 российский Аллергологический ^Журнал № 1-2019 К вопросу выбора иммунобиологической терапии бронхиальной астмы Сравнение реслизумаба и бенрализумаба не показало статистически значимых различий. В исследованиях бенрализумаба были получены данные для пациентов с пороговым уровнем эози-нофилов крови >450 клеток/мкл. Эти данные были включены в подгруппу «>400 клеток/мкл». В сравнении с плацебо только меполизумаб и реслизумаб снижали частоту отдельно взятых обострений, сопровождавшихся визитом в отделение неотложной помощи или госпитализацией. Тем не менее статистически значимые различия между любыми двумя препаратами в любой анализируемой подгруппе отсутствовали. В ходе присвоения ранга каждому из вариантов терапии в отношении влияния на частоту всех клинически значимых обострений самый высокий ранг получил меполизумаб, далее - реслизумаб, далее - бенрализумаб. Для обострений, сопровождающихся визитом в отделение неотложной помощи или госпитализацией, реслизумаб получил более высокий ранг, чем меполизумаб. 2. Контроль астмы по опроснику ACQ Все виды терапии улучшали контроль БА по сравнению с плацебо вне зависимости от выбранного порогового значения уровня эозинофилов крови. У пациентов с исходным содержанием эози-нофилов >400 клеток/мкл меполизумаб снижал среднее значение суммы баллов опросника ACQ в большей степени, чем реслизумаб (различие средних значений [95% ДИ]: -0,39 [-0,66; -0,12]; p=0,004) и бенрализумаб (-0,36 [-0,66; -0,05]; p=0,023). Статистически значимых различий между терапией реслизумабом и бенрализумабом не отмечалось. У пациентов с исходным содержанием эозино-филов >150 и >300 клеток/мкл было возможным только сравнение меполизумаба и бенрализумаба. В обеих группах меполизумаб оказал статистически значимо больший эффект (различие средних значений баллов опросника ACQ: -0,33 [-0,54; -0,11]; p=0,003 и -0,4 [-0,76; -0,03]; p=0,035 соответственно). При ранжировании вариантов терапии в отношении влияния на контроль БА самый высокий ранг получил меполизумаб, на втором месте оказался бенрализумаб, на третьем - реслизумаб. 3. Функция легких Все препараты в ходе терапии улучшали функцию легких по сравнению с плацебо. Различий между меполизумабом и бенрализумабом не отмечалось вне зависимости от исходного уровня эозинофилов крови. У пациентов с исходным содержанием эозинофилов >400 клеток/мкл терапия бенрализумабом приводила к большему увеличению ОФВ: от исходных значений, чем терапия реслизумабом (различие средних значений 0,11 л [0,01-0,2]; р=0,025). Это увеличение можно считать клинически значимым. Для пациентов с исходным содержанием эо-зинофилов >400 клеток/мкл самый высокий ранг в отношении влияния на функцию легких имел бенрализумаб, за ним следовал меполизумаб, на последнем месте оказался реслизумаб. В отсутствие прямых сравнительных исследований данные непрямых сравнений позволяют специалисту сделать выбор между разными вариантами терапии. Кроме того, методика непрямых сравнений позволяет сопоставить между собой не два, а большее количество препаратов и ранжировать их эффективность в отношении клинически значимых конечных точек. Следует отметить, что их доказательная база ниже, чем у прямых сравнительных рандомизированных контролируемых исследований. Неоднородность исследований, включенных в анализ, может стать источником систематической ошибки. Авторы настоящего исследования подчеркивают, что различия между эффектами разных антагонистов ИЛ-5 стало возможным выявить только при сопоставлении популяций по исходному уровню эозинофилов и контроля БА. Возможным ограничением могла стать и разная продолжительность исследований - от 15 до 56 нед. Однако авторы определили, что в оцениваемых исследованиях различия между активной терапией и плацебо оставались стабильными примерно с 16-й недели лечения. При комбинировании исследований разной продолжительности их гетерогенность также была низкой. Таким образом, результаты настоящего анализа позволяют предположить, что терапия меполизумабом в большей степени снижает частоту обострений и улучшает контроль БА, чем терапия реслизумабом или бенрализумабом. Источник: Busse W. et al. Anti-IL5 treatments in severe asthma by blood eosinophil thresholds: indirect treatment comparison//Journal of Allergy and Clinical Immunology; 2018; Sep 8 [Epub ahead of print]. Информация об источниках финансирования Финансовой поддержки в настоящей статье не было. Конфликт интересов Автор заявляет, что она не имеет конфликта интересов.

About the authors

N I Ilina

NRC Institute of Immunology FMBA of Russia

Email: instimmun@yandex.ru

References

  1. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Нукала. https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_ View_v2.aspx?routingGuid=c9500b78-9cf6-45c9-8336-16ef-5348b722&t= Дата обращения: 26.10.2018
  2. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Синкейро. https://grls.rosminzdrav. ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=d2f201db-73ab-465c-afb8-3a04f78e1608&t=. Дата обращения: 26.10.2018
  3. Ortega HG, Yancey SW, Mayer B., Gunsoy NB, Keene ON, Bleecker ER et al. Severe eosinophilic asthma treated with mepolizumab stratified by baseline eosinophil thresholds: a secondary analysis of the DREAM and MENSA studies. Lancet Respir Med. 2016;4:549-556.
  4. Ortega HG. Mepolizumab treatment in patients with severe eosinophilic asthma. N. Engl J. Med. 2014;371:1198-1207.
  5. Pavord ID, Korn S., Howarth P., Bleecker eR, Buhl R., Keene N. et al. Mepolizumab for severe eosinophilic asthma (DREAM) : a multicentre, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2012;380:651-659.
  6. Castro M., Zangrilli J., Wechsler ME, Bateman ED, Brusselle GG, Bardin P. et al. Reslizumab for inadequately controlled asthma with elevated blood eosinophil counts: results from two multicentre, parallel, double-blind, randomized, placebo-controlled, phase 3 trials. Lancet Respir Med. 2015;3:355-366.
  7. Bleecker ER, FitzGerald JM, Chanez P., Papi A., Weinstein SF, Barker P. et al. Efficacy and safety of benralizumab for patients with severe asthma uncontrolled with high-dosage inhaled corticosteroids and long-acting ß2-agonists (SIROCCO): a randomized, multicentre, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2016;388:2115-2127.
  8. FitzGerald JM, Bleecker ER, Nair P., Korn S., Ohta K., Lommatzsch M. et al. Benralizumab, an anti-interleukin-5 receptor a monoclonal antibody, as add-on treatment for patients with severe, uncontrolled, eosinophilic asthma (CALIMA): a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2016;388:2128-2141.
  9. Cabon Y., Molinari N., Marin G., Vachier I., Gamez AS, Chanez P. et al. Comparison of anti-interleukin-5 therapies in patients with severe asthma: global and indirect meta-analyses of randomized placebo-controlled trials. Clin Exp Allergy. 2017;47:129-138.
  10. Farne HA, Wilson A., Powell C., Bax L., Milan SJ. Anti-IL5 therapies for asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2017;9:CD010834.
  11. Castro M., Mathur S., Hargreave F., Boulet LP, Xie F., Young J. et al. Reslizumab for poorly controlled, eosinophilic asthma: a randomized, placebo-controlled study. Am J. Respir Crit Care Med. 2011;184:1125-1132.
  12. Chupp GL, Bradford ES, Albers FC, Bratton DJ, Wang-Jairaj J., Nelsen LM et al. Efficacy of mepolizumab add-on therapy on health-related quality of life and markers of asthma control in severe eosinophilic asthma (MUSCA): a randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, multicentre, phase 3b trial. Lancet Respir Med. 2017;5:390-400.
  13. Bjermer L., Lemiere C., Maspero J., Weiss S., Zangrilli J., Germinaro M. Reslizumab for inadequately controlled asthma with elevated blood eosinophil levels: a randomized phase 3 study. Chest. 2016;150:789-798.
  14. Corren J., Weinstein S., Janka L., Zangrilli J., Garin M. Phase 3 study of reslizumab in patients with poorly controlled asthma: effects across a broad range of eosinophil counts. Chest. 2016;150:799-810.
  15. FitzGerald JM, Bleecker ER, Menzies-Gow A., Zangrilli JG, Hirsch I., Metcalfe P. et al. Predictors of enhanced response with benralizumab for patients with severe asthma: pooled analysis ofthe SIROCCO and CALIMA studies. Lancet Respir Med. 2018;6:51-64.
  16. Brusselle G., Germinaro M., Weiss S., Zangrilli J. Reslizumab in patients with inadequately controlled late-onset asthma and elevated blood eosinophils. Pulm Pharmacol Ther. 2017;43:39-45.
  17. Bucher HC, Guyatt GH, Griffith LE, Walter SD. The results of direct and indirect treatment comparisons in meta-analysis of randomized controlled trials. J. Clin Epidemiol. 1997;50:683-691.
  18. Методические рекомендации по проведению непрямых сравнений лекарственных препаратов. ФГБУ «ЦЭККМП» Минздрава России. М., 2017
  19. DerSimonian R., Laird N. Meta-analysis in clinical trials. Control Clin Trials. 1986;7;177-188.
  20. Rucker G., Schwarzer G. Ranking treatments in frequentist network meta-analysis works without resampling methods. BMC Med Res Methodol. 2015;15:58.

Statistics

Views

Abstract - 96

PDF (Russian) - 1

PlumX

Article Metrics

Metrics Loading ...

Dimensions


Copyright (c) 2019 Russian Allergological Journal

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies