An issue of selecting of immunobiological therapy of bronchial asthma

Abstract

The results of indirect treatment comparison of the efficacy of anti-Il-5 pathway therapies in severe eosinophilic asthma on the basis of network meta-analysis and Cochrane review are presented in the article.

Full Text

Таргетная терапия моноклональными антителами в настоящее время активно позиционируется для лечения тяжелой бронхиальной астмы (БА). Наибольший практический опыт в лечении пациентов с аллергической БА накоплен при применении омализумаба (рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, связывающее свободный IgE и препятствующее его взаимодействию с рецепторами тучных клеток, базофилов и других участников аллергического воспаления 1-го типа).Одним из ключевых цитокинов тяжелой БА является интерлейкин-5 (ИЛ-5), высвобождаемый ^2-клетками. ИЛ-5 привлекает эозинофилы в зону воспаления, активирует их и увеличивает их выживаемость. Для лечения больных тяжелой эозинофильной астмой разработаны три биологических препарата, действие которых направлено на блокаду ИЛ-5. Меполизумаб [1] и реслизумаб [2] являются моноклональными антителами к ИЛ-5, тогда как бенрализумаб (в настоящее время не зарегистрированный в России) связывается с субъединицей рецептора к ИЛ-5. В рандомизированных контролируемых исследованиях все три препарата статистически значимо снижали частоту обострений тяжелой эозинофильной БА в сравнении с плацебо [3-8]. Какой препарат выбрать, какова «ниша» каждого препарата в лечении тяжелой эозинофильной астмы? Данные вопросы являются весьма важными для клиницистов. Как правило, ответ на данные вопросы мы получаем в результате сравнительных клини ческих исследований, но прямого сравнительного исследования антагонистов ИЛ-5 не проводилось. Особый интерес вызывают недавно опубликованные работы: мета-анализ плацебо-контролируемых исследований этих препаратов [9] и кохрановский обзор [10], которые подтвердили их общую эффективность при добавлении к стандартной терапии при тяжелой эозинофильной астме при недостаточном контроле заболевания. В обоих обзорах подчеркивалось влияние на результат исходного содержания эозинофилов в периферической крови, однако это оценивалось в рамках отдельной подгруппы. Непрямого сравнения клинических исходов разных видов анти-ИЛ-5-те-рапии в зависимости от исходного уровня эозино-филов при подготовке обзоров не выполнялось. Тем не менее такое сравнение может иметь клиническое значение, поскольку уровень эозинофилов напрямую коррелирует с клиническими исходами для каждого из трех препаратов [5, 7, 11]. В сентябре 2018 г. в журнале Journal of Allergy and Clinical Immunology были опубликованы результаты непрямого сравнения антагонистов ИЛ-5, в котором участники исследований были сопоставлены по исходному уровню эозинофилов крови и уровню контроля БА согласно опроснику по контролю над астмой (ACQ, Asthma Control Questionnaire). В обзор вошло 10 публикаций, включавших данные 9 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований у пациентов >12 лет [4, 6-8, 11-14] и 2 мета-анализов [15, 16]. Основным источником данных был недавний кокрановский обзор, включавший публикации до Примечание. Меполизумаб и реслизумаб зарегистрированы в России для применения у больных тяжелой эозинофильной БА в возрасте 18 лет и старше. Российский Аллергологический ^^урнал № 1-2019 9 Обзоры марта 2017 г. [10]. Дополнительно авторы провели поиск материалов, опубликованных в период с марта 2017 по январь 2018 г. В обзор включались только популяции пациентов, получавших дозы препаратов, лицензированные для клинического применения (меполизумаб - 100 мг подкожно каждые 4 нед; реслизумаб - 3 мг/кг внутривенно каждые 4 нед; бенрализумаб - 30 мг подкожно каждые 4 нед с переходом на 1 раз в 8 нед после первых трех введений). Оценивались следующие исходы (конечные точки): • Общая частота клинически значимых обострений БА, критериями которых считались госпитализация, визит в отделение неотложной помощи или терапия системными глюкокортикостероидами. Для больных, постоянно получавших пероральные глюкокортикостероиды, критерием обострения считалось увеличение их дозы в 2 и более раз. • Частота обострений, потребовавших госпитализации или визита в отделение неотложной помощи. • Изменение уровня контроля БА по опроснику ACQ (любая версия). • Изменение от исходного значения объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ:) до пробы с бронходилататором. До проведения сравнительного анализа участники исследований были разделены на подгруппы в зависимости от исходного содержания эозинофи-лов в периферической крови. Пороговые значения основывались на критериях включения пациентов в исследования меполизумаба, реслизумаба и бенра-лизумаба (>150, >300 и >400 клеток на 1 мкл соответственно). Поскольку исследования реслизумаба и бенрализумаба включали больных с ACQ >1,5, из исследований меполизумаба были выбраны только Подгруппы Препараты сравнения(А и В) МЕПОи БЕНРА МЕПО и РЕСЛИ РЕСЛИ и БЕНРА МЕПОи БЕНРА МЕПОи БЕНРА МЕПОи БЕНРА МЕПО и РЕСЛИ РЕСЛИ и БЕНРА В пользу препарата А индивидуальные данные пациентов, соответствовавших этому критерию. Непрямое сравнение эффектов терапии выполнялось по методике Bucher, 1997 [17, 18]. Эта методика предполагает оценку влияния каждого из препаратов на исходы относительно общего контроля, чаще всего плацебо (см. рисунок). С учетом того, что для каждого антагониста ИЛ-5 было выполнено несколько исследований, для расчета показателей, которые сравнивались по каждой из конечных точек, выполнялся мета-анализ с использованием модели фиксированных и рандомных эффектов [19]. Кроме того, проводилось ранжирование вариантов терапии по размеру эффекта для каждой конечной точки [20]. Результаты 1. Частота обострений Все препараты снижали частоту клинически значимых обострений тяжелой эозинофильной БА по сравнению с плацебо. Этот эффект не зависел от выбранного порогового значения уровня эози-нофилов крови. Сравнение меполизумаба и реслизумаба было возможным у пациентов с исходным уровнем эози-нофилов крови >400 клеток/мкл (критерий включения в исследования реслизумаба). В этой подгруппе меполизумаб снижал частоту клинически значимых обострений на 45% в сравнении с реслизумабом (p<0,007; см. рисунок). Сравнение меполизумаба и бенрализумаба проводилось во всех подгруппах. В сравнении с бенрализумабом меполизумаб снижал частоту клинически значимых обострений на 34-45% (все p<0,05; см. рисунок). Отношение частот (95% ДИ) 0,55 (0,35; 0,87)* 0,55 (0,36; 0,85)t , 1,00 (0,71; 1,40) 0,61 (0,37; 0,99)* 0,66 (0,49; 0,89)t 0,75 (0,56; 1,00) 0,89 (0,66; 1,20) 0,84 (0,63; 1,13) 0,25 0,5 1 2 Отношение частот (95% ДИ) Рисунок. Непрямое сравнение антагонистов ИЛ-5 по влиянию на частоту клинически значимых обострений в зависимости от исходного уровня эозинофилов крови. Адаптировано из: Busse W. et al.//Journal of Allergy and Clinical Immunology; 2018; Sep 8 [Epub ahead of print]. *p<0,05; fp<0,01; | данные не скорректированы по исходному уровню эозинофилов крови, показателю ACQ и исходной частоте обострений. МЕПО - меполизумаб; РЕСЛИ - реслизумаб; БЕНРА - бенрализумаб; 95% ДИ - 95% доверительный интервал 10 российский Аллергологический ^Журнал № 1-2019 К вопросу выбора иммунобиологической терапии бронхиальной астмы Сравнение реслизумаба и бенрализумаба не показало статистически значимых различий. В исследованиях бенрализумаба были получены данные для пациентов с пороговым уровнем эози-нофилов крови >450 клеток/мкл. Эти данные были включены в подгруппу «>400 клеток/мкл». В сравнении с плацебо только меполизумаб и реслизумаб снижали частоту отдельно взятых обострений, сопровождавшихся визитом в отделение неотложной помощи или госпитализацией. Тем не менее статистически значимые различия между любыми двумя препаратами в любой анализируемой подгруппе отсутствовали. В ходе присвоения ранга каждому из вариантов терапии в отношении влияния на частоту всех клинически значимых обострений самый высокий ранг получил меполизумаб, далее - реслизумаб, далее - бенрализумаб. Для обострений, сопровождающихся визитом в отделение неотложной помощи или госпитализацией, реслизумаб получил более высокий ранг, чем меполизумаб. 2. Контроль астмы по опроснику ACQ Все виды терапии улучшали контроль БА по сравнению с плацебо вне зависимости от выбранного порогового значения уровня эозинофилов крови. У пациентов с исходным содержанием эози-нофилов >400 клеток/мкл меполизумаб снижал среднее значение суммы баллов опросника ACQ в большей степени, чем реслизумаб (различие средних значений [95% ДИ]: -0,39 [-0,66; -0,12]; p=0,004) и бенрализумаб (-0,36 [-0,66; -0,05]; p=0,023). Статистически значимых различий между терапией реслизумабом и бенрализумабом не отмечалось. У пациентов с исходным содержанием эозино-филов >150 и >300 клеток/мкл было возможным только сравнение меполизумаба и бенрализумаба. В обеих группах меполизумаб оказал статистически значимо больший эффект (различие средних значений баллов опросника ACQ: -0,33 [-0,54; -0,11]; p=0,003 и -0,4 [-0,76; -0,03]; p=0,035 соответственно). При ранжировании вариантов терапии в отношении влияния на контроль БА самый высокий ранг получил меполизумаб, на втором месте оказался бенрализумаб, на третьем - реслизумаб. 3. Функция легких Все препараты в ходе терапии улучшали функцию легких по сравнению с плацебо. Различий между меполизумабом и бенрализумабом не отмечалось вне зависимости от исходного уровня эозинофилов крови. У пациентов с исходным содержанием эозинофилов >400 клеток/мкл терапия бенрализумабом приводила к большему увеличению ОФВ: от исходных значений, чем терапия реслизумабом (различие средних значений 0,11 л [0, 01-0, 2]; р=0,025). Это увеличение можно считать клинически значимым. Для пациентов с исходным содержанием эо-зинофилов >400 клеток/мкл самый высокий ранг в отношении влияния на функцию легких имел бенрализумаб, за ним следовал меполизумаб, на последнем месте оказался реслизумаб. В отсутствие прямых сравнительных исследований данные непрямых сравнений позволяют специалисту сделать выбор между разными вариантами терапии. Кроме того, методика непрямых сравнений позволяет сопоставить между собой не два, а большее количество препаратов и ранжировать их эффективность в отношении клинически значимых конечных точек. Следует отметить, что их доказательная база ниже, чем у прямых сравнительных рандомизированных контролируемых исследований. Неоднородность исследований, включенных в анализ, может стать источником систематической ошибки. Авторы настоящего исследования подчеркивают, что различия между эффектами разных антагонистов ИЛ-5 стало возможным выявить только при сопоставлении популяций по исходному уровню эозинофилов и контроля БА. Возможным ограничением могла стать и разная продолжительность исследований - от 15 до 56 нед. Однако авторы определили, что в оцениваемых исследованиях различия между активной терапией и плацебо оставались стабильными примерно с 16-й недели лечения. При комбинировании исследований разной продолжительности их гетерогенность также была низкой. Таким образом, результаты настоящего анализа позволяют предположить, что терапия меполизумабом в большей степени снижает частоту обострений и улучшает контроль БА, чем терапия реслизумабом или бенрализумабом. Источник: Busse W. et al. Anti-IL5 treatments in severe asthma by blood eosinophil thresholds: indirect treatment comparison//Journal of Allergy and Clinical Immunology; 2018; Sep 8 [Epub ahead of print]. Информация об источниках финансирования Финансовой поддержки в настоящей статье не было. Конфликт интересов Автор заявляет, что она не имеет конфликта интересов.