Altered skin microbiome: The most important symptom of atopic dermatitis

Full Text

Введение

Атопический дерматит (АтД) ― это хроническое воспалительное заболевание кожи, неотъемлемыми характеристиками которого являются длительное рецидивирующее течение, наличие зуда, определённая эволютивная динамика, а также наследственная предрасположенность [1].

Согласно эпидемиологическим исследованиям, АтД поражает до 20% детей и 7–14% взрослых [2]. Такое различие в показателях объясняется тем, что из 80% людей с АтД, диагностируемым в первые годы жизни, примерно 60% входят в ремиссию в подростковом возрасте [2]. Многие исследователи отмечают прямую корреляцию между ростом аллергических (атопических) состояний и уровнем социально-экономической жизни населения, поэтому наибольший процент больных АтД наблюдается в высокоразвитых странах Евросоюза и Северной Америки [3]. На сегодняшний день заболеваемость АтД достигла плато в странах с наиболее высокой распространённостью (Великобритания и Новая Зеландия) и начинает прогрессировать в регионах с относительным показателем заболеваемости (страны Латинской Америки и Юго-Восточной Азии), что и формирует мнение об АтД как об актуальной проблеме во всём мире [4].

Патогенез АтД имеет в основе два основных фактора: внутренние, или эндогенные (нарушение целостности кожного барьера, нарушенный иммунный ответ), и внешние, или экзогенные (воздействие аллергенов, физических, химических или биологических ― микроорганизмы), раздражители [5]. Сложное взаимодействие экзогенных и эндогенных факторов патогенеза АтД тесно переплетается с изменённым микробиомом кожного покрова, который, с одной стороны, является следствием функциональной дисфункции кожного барьера, а с другой ― сам способствует развитию иммунного дисбаланса и усилению ксероза кожи.

Микробиом кожного покрова: структура, функция, значение

Микробиом здоровой кожи

Кожа ― уникальный орган, основной функцией которого является защита организма от негативных факторов внешней среды, что осуществляется за счёт физического (роговые чешуйки, плотные соединения между корнеоцитами в роговом слое), химического (кислая рН, секреция антимикробных пептидов кератиноцитами, эпидермальные липиды, кожное сало, пот) и биологического (комменсальные микроорганизмы кожи, препятствующие росту патогенов либо напрямую, секретируя антимикробные молекулы, либо косвенно, занимая экологическую нишу и конкурируя за ресурсы жизнеобеспечения) барьера [6–8]. A. Marchionini и W. Hausknecht в 1938 году объяснили состав водно-жировой эмульсионной плёнки как смешение секрета потовых эккриновых желёз, кожного сала и продуктов жизнедеятельности сапрофитных микроорганизмов [9]. В других исследованиях немаловажную роль в формировании водно-липидной мантии отводят побочным продуктам кератинизации, эпидермальным липидам и компонентам натурального увлажняющего фактора [10, 11].

Нормальная микробиота кожного покрова в основном образована бактериями рода Staphylococcus, Propionibacterium, Corynebacterium и Streptococcus [12, 13]. Независимо от участка кожи и воздействия различных факторов окружающей среды, относительная доля различных видов микроорганизмов, образующих микробиоту кожи, остаётся в значительной степени стабильной на уровне сообщества в течение всей жизни каждого взрослого человека [14]. Для поддержания стабильности микробиома кожи организм включает врождённые механизмы защиты ― антимикробные пептиды и другие белковые молекулы, эпидермальные липиды, pH и др. [15]. С другой стороны, микробиом влияет на развитие иммунных реакций в коже, а также регулирует рН, синтез эпидермальных липидов, насыщаемость влагой эпидермиса и её трансэпидермальную потерю [16]. Взаимодействие между эпителиальным барьером, иммунной защитой и микробиомом кожи есть ключевая формула для поддержания защитной функции кожи.

Нарушение микробиома кожи при атопическом дерматите

На стабильность микробиома кожи оказывает влияние большое количество факторов ― генетических, физических (температура и влажность), поведенческих (гигиена, использование антибиотиков) [17]. Состояние, характеризуемое как дисбиоз (т.е. доминирование микроорганизмов одного вида и уменьшение количества и разнообразия других), может возникнуть под влиянием дисрегуляции взаимодействий вышеперечисленных факторов [8]. Прямое и опосредованное за счёт уменьшения колонизации комменсальной флоры пагубное воздействие патогена приводит к нарушению гемостаза кожи, что служит одной из причин обострения заболевания.

Ещё в 1974 году J.J. Leyden и соавт. [18] отметили увеличенную колонизацию Staphylococcus aureus на коже пациентов с АтД. С того времени многочисленные исследования подтверждали важнейшую роль патогенного стафилококка в развитии и поддержании воспаления у данной группы пациентов [19].

Поражённая кожа при АтД чаще, чем непоражённая, заселяется S. aureus, что сопровождается резким сокращением микробного разнообразия [19]. По результатам 95 исследований, рассмотренных в крупном метаанализе J.E. Totté и соавт. [20], у 70% пациентов с АтД на поражённой коже и у 39% ― на непоражённой коже обнаружена колонизация S. aureus (в сравнении с 3% здоровых пациентов, которые являются бессимптомными носителями стафилококка), что позволяет предположить более глобальную модификацию микробных сообществ и наталкивает на мысль о наличии генетических предпосылок к подобным изменениям.

Большинство изменений в составе микробиоты кожи коррелирует с мутациями в гене филаггрина (FLG), что указывает на возможную связь между микробиомом и генетическими особенностями макроорганизма [21]. Дефицит белка филаггрина, обусловленный не только нулевыми мутациями FLG, но и гетерозиготными вариантами, способствует развитию выраженного ксероза кожи у пациентов с АтД, что является наиболее доказанным генетическим фактором риска при данном заболевании [22]. Отмечено, что у пациентов с АтД на фоне мутаций FLG, по сравнению с пациентами, у которых не обнаружено данной мутации, наблюдалась более значимая колонизация S. аureus даже на неповреждённых кожных участках [21, 22]. В исследованиях H. Miajlovic и соавт. [23] и О.М. Fleury и соавт. [24] сообщается, что продукты распада филаггрина ― уроканиновая (urocaninic acid, UCA) и пирролидонкарбоновая (pyrrolidone carboxylic acid, PCA) кислоты ― в физиологических концентрациях оказывают ингибирующее действие на рост S. аureus, т.к. снижают pH рогового слоя, подавляют выработку вирулентных белков S. аureus, участвующих в колонизации и иммунном уклонении, а также оказывают специфическое антистафилококковое действие, непосредственно ингибируя поверхностный белок стафилококка (IsdA), который способствует бактериальной адгезии к клеткам и способствует выживанию патогенной флоры. Данные исследования позволили прийти к выводу, что различия в качественном и количественном составе микробиома человека во многом зависят от индивидуальных особенностей выработки филаггрина, однако не менее значимым является и обратное влияние S. аureus на продукцию филлагрина. Различные исследования продемонстрировали, что при обострении АтД дифференцировка филаггрина нарушается Th2-цитокинами, такими как интерлейкины (interleukin, IL) 4, 13, 31 и 33 [25–27]. Поляризация Th2, вызванная специфическими для АтД патогенами, была доказана T. Nakatsuji и соавт. [27], которые продемонстрировали, что S. аureus был способен вызывать повышенную экспрессию IL-4, IL-13, IL-22 после проникновения через эпидермис. Следовательно, поскольку нарушения микробиома при АтД способны вызывать дисбаланс Th2, то они косвенно могут снижать выработку филлагрина.

Плотное сцепление эпидермальных клеток достигается за счёт плотных контактов, адгезивных контактов и десмосом, формируя физический барьер, препятствующий механическому повреждению кожи, проникновению аллергенов и микроорганизмов [28]. Плотные контакты являются барьером, контролирующим проникновение потенциально опасных экзогенных молекул в дерму, а их структура включает в себя нити между соседними кератиноцитами, образованными клаудинами, окклюдинами и белками, образующими «каркас» внутриклеточной зоны ― ZO (zonula occludens) -1, -2 и -3 [28]. Плотные контакты являются мишенью для микроорганизмов, проникающих через роговой слой. Деградация их компонентов и связанная с этим повышенная проницаемость кожи способствуют обострению АтД. Исследования пациентов с импетиго (поверхностные формы пиодермий) привели к публикации одного из первых отчётов о влиянии S. aureus на функцию плотных контактов [29]. Авторы пришли к выводу, что количество ZO-1 и окклюдинов снижалось в инфицированных зонах. Способность S. aureus к синтезу экзогенных протеаз, разрушающих корнеодесмосомы, приводит к усилению десквамации поверхностных слоёв эпидермиса, что проявляется ксерозом кожи и нарушением её барьерной функции. Кроме того, золотистый стафилококк с помощью дельта-токсина способствует дегрануляции тучных клеток с последующим высвобождением биологически активных веществ (гистамина, брадикинина и др.), в результате чего происходит усиление зуда, приводящего в итоге к дополнительной травматизации кожи пациента [30].

Особое значение в определении вирулентности золотистого стафилококка имеет его способность формировать биоплёнки [31]. Биоплёнка ― это бактериальный комплекс, прикреплённый к поверхности кожи и заключённый во внеклеточный полимерный матрикс (полисахариды, внеклеточная ДНК, белки), который даёт возможность микроорганизмам быть более устойчивыми к антибиотикам и неблагоприятным условиям окружающей среды, а также подавлять распознавание иммунной системой хозяина, что при АтД проявляется стойким нарушением микробиома кожи [32]. Патогенная роль стафилококковых биоплёнок для кожного барьера разнообразна [19, 32]. Во-первых, развивающаяся биоплёнка образует непроницаемый барьер, вызывающий гипоксию и последующий апоптоз кератиноцитов. Во-вторых, биоплёнки, заполняющие дефекты кожного покрова при АтД, инфильтрируют протоки эккриновых потовых желёз, что приводит раздражению нервных окончаний и усилению зуда. Суперантигены золотистого стафилококка, синтезирующиеся в большом количестве в биоплёнках, блокируют активность эндогенного кортизола, снижая его противовоспалительную активность. И, наконец, длительное существование биоплёнок S. aureus приводит к персистирующей активации врождённого иммунного ответа. Данные изменения способствуют разрушению эпидермального барьера и ухудшению течения заболевания. Таким образом, можно сделать вывод, что колонизация S. аureus является одновременно и причиной, и следствием аллергического воспаления кожи [19].

Базовая терапия, направленная на нормализацию микробиома кожи при атопическом дерматите

Генетический и иммуноиндуцированный дефект эпидермального барьера создаёт предпосылки для колонизации кожи S. aureus, который в свою очередь приводит к вторичному снижению защитных свойств кожи: формированию биоплёнок, дисбалансу микробиома с уменьшением видового разнообразия, снижению экспрессии филлагрина, усилению десквамативных процессов и индуцированию воспалительного процесса. Всё перечисленное является дополнительным стимулом для активизации порочного круга патогенеза АтД и обусловливает частое присоединение вторичной инфекции. В клинической практике данный процесс сопровождается шелушением, появлением чётких границ, трещин, жёлтых и геморрагических корочек, а также усилением зуда и мокнутия на фоне существующей эритемы (рис. 1–3). Именно поэтому при выборе стратегии лечения АтД необходимо учитывать не только врождённые характеристики кожи, но и изменения со стороны микробиома. Критическая роль нарушения микробима кожи при АтД побуждает к поиску методов лечения, которые могли бы восстановить физиологический состав кожной микрофлоры и таким образом привести к длительной ремиссии заболевания.

 

Рис. 1. Больной А., 4 года. Атопический дерматит, эритематозно-сквамозная форма, вторичная инфекция. Признаки вторичного инфицирования: усиление зуда и мокнутия, трещины, геморрагические корочки.

Fig. 1. Patient A., 4 years old. Atopic dermatitis, erythematous-squamous form, secondary infection. Signs of secondary infection: increased itching and weeping, cracks, hemorrhagic crusts.

 

Рис. 2. Больной Г., 3 года. Атопический дерматит, стадия неполной ремиссии, ксероз кожи. Нуммулярная (микробная) экзема. Признаки вторичного инфицирования: жёлтые корочки на фоне бледно-розовой эритемы с чёткими границами овальной формы.

Fig. 2. Patient G., 3 years old. Atopic dermatitis, stage of incomplete remission, skin xerosis. Nummular (microbial) eczema. Signs of secondary infection: yellow crusts against a background of pale pink erythema with clear oval-shaped borders.

 

Рис. 3. Больной М., 12 лет. Атопический дерматит, стадия неполной ремиссии, ксероз кожи. Распространённая вторичная инфекция. Признаки вторичного инфицирования: шелушение, усиление зуда.

Fig. 3. Patient M., 12 years old. Atopic dermatitis, stage of incomplete remission, skin xerosis. A common secondary infection. Signs of secondary infection: peeling, increased itching.

 

На сегодняшний день сложно переоценить роль увлажняющих средств в терапии пациентов с АтД. Доказательства данного факта продемонстрированы в исследованиях японских и филиппинских учёных: пациентам в течение длительного времени (1–4 мес) было рекомендовано наружно использовать 2 раза в день питательные средства (эмоленты, кокосовое масло, простые мази), при этом определяли бактериальный состав микробиома до терапии и по её завершении. Отмечено, что постоянное применение смягчающих средств снижало уровень колонизации S. aureus на поражённой коже у младенцев и взрослых с АтД на 50–78%, что подтверждает предположение об их антимикробных свойствах, т.е. регулярное применение эмолентов само по себе помогает справиться с инфицированием кожи [33]. В 2018 г. M. Glatz и соавт. [34] в своём исследовании также продемонстрировали высокую эффективность ежедневных процедур нанесения эмолентов на кожу пациента с АтД. Учёные отметили высокий уровень колонизации S. aureus и снижение количества комменсалов (Staphylococcus epidermidis, Corynebacterium spp., Propionibacterium spp., Acinetobacter spp., Gemella spp.) на коже больных АтД, однако на фоне регулярного использования эмолентов наблюдалось снижение уровня рН кожного покрова, повышение индекса разнообразия Шеннона (отражает видовое разнообразие сообществ микроорганизмов), повышение оценки покрытия, рассчитанной по формуле Чао (экологическая мера общего числа различных бактериальных таксонов) [34].

Согласно консенсусному документу по лечению АтД у взрослых и детей (2018), в качестве базисной терапии необходимо стремиться применять эмоленты «plus», т.е. формулы со смягчающими и увлажняющими свойствами с одновременным противозудным, регенерирующим и противовоспалительным действием, способные восстанавливать микробиом кожи [35].

В свете современного понимания значения базовой терапии пациентов с АтД стоит отметить инновационные средства по уходу за кожей больных АтД французского бренда La Roche-Posay линейки Липикар. Бальзам Липикар АР+М относится к эмолентам «plus», который представляет собой липофильный крем, содержащий масло ши, лизат нитчатой бактерии Vitreoscilla filiformis (Vf), термальную воду La Roche-Posay и микроресил (microresyl).

Особый интерес в составе эмолента представляет лизат нитчатой бактерии Vitreoscilla filiformis, который играет роль пребиотика. Изначально пребиотиками называли непереваривариваемые остатки пищи, поступающие в желудочно-кишечный тракт с едой, которые избирательно стимулировали на эпителии кишечника колонизацию определёнными бактериями [36]. В концепции же топической терапии АтД такие вещества поддерживают нормальный состав микробиоты на коже за счёт увеличения числа бактерий-комменсалов. S. Seité и соавт. [37] в двойном слепом рандомизированном исследовании выявили значительное, по сравнению с контрольной группой, снижение индекса SCORAD, уменьшение количества S. аureus и увеличение микробного разнообразия кожи у пациентов с АтД через месяц применения эмолента, содержащего пребиотик, изготовленный из выращенной в контролируемой среде непатогенной нитчатой бактерии Vitreoscilla filiformis. Результаты этой работы продемонстрировали, что лизат Vitreoscilla filiformis способствует снижению контаминации S. aureus и нормализует микробиом, что подтверждается клиническим улучшением течения заболевания.

Другим уникальным компонентом, входящим в состав бальзама, является экстракт натурального происхождения microresyl, полученный из корня японского ландыша. Основной эффект microresyl заключается в подавлении активности формирования биоплёнки S. aureus, что делает патоген доступным для факторов естественного иммунитета.

Основу продуктов рассматриваемой линейки составляют физиологические липиды, которые восстанавливают гидролипидный барьер, и термальная вода с нейтральным значением рН, богатая селеном, которая обладает противовоспалительными свойствами, необходимыми для предотвращения развития порочного круга при АтД.

Бальзам способствует снижению уровня колонизации S. aureus и формирования биоплёнок, что позволяет использовать средство не только в качестве профилактики обострений, но и как дополнительную терапию при хронических формах АтД с инфицированием, а при регулярном нанесении средства можно предотвратить хронизацию инфекции. Препарат можно считать лидером среди эмолентов «plus» для ухода за атопичной кожей благодаря его уникальному составу, обеспечивающему выраженные противовоспалительный, регенерирующий и антибактериальный эффекты.

Заключение

Целостность эпидермиса, адекватный иммунный ответ и стабильный микробиом кожи ― это ключевые факторы поддержания защитной функции кожи. Генетически опосредованный дефект кожного барьера у пациентов с АтД создаёт предпосылки для колонизации эпидермиса S. aureus, что приводит к дисбалансу микробиома, персистрирующей активации врождённого иммунного ответа и обострению заболевания. Данный факт обусловливает рациональность назначения эмолентов «plus», которые обладают не только смягчающими и увлажняющими свойствами, но и способствуют восстановлению и поддержанию нормального микробиома кожи, повышая тем самым эффективность базисной терапии АтД.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Поисково-аналитическая работа проведена при поддержке компании L’Oréal.

Funding source. The article was written with the support of the company L’Oréal.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи. Компания L’Oréal не принимала участие в подготовке материалов публикации, подборе литературных источников, анализе данных, формировании выводов, редактировании и утверждении статьи.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests. L’Oréal did not participate in the preparation of the publication materials, selection of literature sources, data analysis, formation of conclusions, editing and approval of the article.

Вклад авторов. О.Б. Тамразова — концепция статьи, написание текста статьи; Е.А. Глухова ― редактирование текста статьи; А.В. Тамразова, Н.Ф. Дубовец ― сбор и обработка литературных данных. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

Authors’ contribution. O.B. Tamrazova ―the concept of the article, text writing; E.A. Glukhova ― editing, A.V. Tamrazova, N.F. Dubovets ― collection and processing of literature data. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Информированное согласие на публикацию. Авторы получили письменное согласие законных представителей пациентов на публикацию фотографий в Российском аллергологическом журнале.

Consent for publication. Written consent for publication of accompanying images was obtained from patients’ legal representatives within the manuscript in Russian Journal of Allergy.

About the authors

Olga B. Tamrazova

Moscow’s Healthcare Department Children Hospital of Z.A. Bashlyaeva; Peoples’ Friendship University of Russia

Email: anait_tamrazova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3261-6718
SPIN-code: 5476-8497

MD, Dr. Sci. (Med), Professor

Россия, 28, Geroev Panfilovcev street, Moscow, 125373; Moscow

Evgeniya A. Glukhova

Moscow’s Healthcare Department Children Hospital of Z.A. Bashlyaeva; Federal Research Center of Nutrition and Biotechnology

Email: evgeniya.shmeleva1994@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3004-6646
Россия, 28, Geroev Panfilovcev street, Moscow, 125373; Moscow

Anait V. Tamrazova

Central State Medical Academy of Department of Presidential Affairs; Krasnogorsk Dermatovenerologic Dispensary

Email: anaittamrazova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4672-697X
SPIN-code: 1563-1190

 

Россия, Moscow; Krasnogorsk

Natalia F. Dubovets

Moscow’s Healthcare Department Children Hospital of Z.A. Bashlyaeva

Author for correspondence.
Email: skorpionka_n@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3278-4797
SPIN-code: 3677-5969
Россия, 28, Geroev Panfilovcev street, Moscow, 125373

References

Supplementary files