Характеристика предикторов тяжёлого течения различных фенотипов Т2-эндотипа бронхиальной астмы

Полный текст

ОБОСНОВАНИЕ

Бронхиальная астма (БА) является гетерогенным заболеванием, в основе патогенеза которого лежит хроническое воспаление дыхательных путей [1]. В настоящее время в зависимости от варианта воспаления выделяют Т2-эндотип БА с формированием эозинофильного воспаления, и не Т2-эндотип БА с развитием нейтрофильного или малогранулоцитарного типов воспаления [2]. Известно, что эндотип БА представляет собой субтип заболевания, который лежит в основе различных фенотипов. Показано, что у 50–80% пациентов с БА выявляется Т2-эндотип [3], при этом особое внимание привлекают пациенты с тяжёлой БА. Согласно актуальным отечественным клиническим рекомендациям, тяжёлая БА рассматривается как отдельный фенотип заболевания и определяется как БА, которая остаётся неконтролируемой, несмотря на приверженность максимально оптимизированной терапии и лечению сопутствующей патологии, или требующая высоких доз глюкокортикостероидов (ГКС) для контроля заболевания [2].

Результаты проведённых эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что тяжёлая БА наблюдается не более чем у 5–10% пациентов, тем не менее именно эта форма является наиболее значимым социально-экономическим бременем для систем здравоохранения многих стран мира. Отмечается, что около 50% средств, предназначенных для лечения БА в целом, затрачивается на терапию тяжёлого течения заболевания [4, 5]. Так, H. Nagase и соавт. [6] показали, что медицинские расходы на лечение пациентов с тяжёлой неконтролируемой БА за год в Японии составили в среднем 8346 долларов США, что было статистически значимо выше, чем в группах пациентов с лёгким и среднетяжёлым течением БА. Другая группа исследователей выявила, что затраты на лечение пациентов с неконтролируемой тяжёлой БА в Мексике были также существенно выше по сравнению с пациентами, имеющими контролируемое течение заболевания, а каждое обострение увеличивало затраты на 350 долларов США [7]. В Российской Федерации экономические затраты на лечение БА достигают 13,7 млрд рублей в год, при этом они связаны преимущественно с терапий обострений, наибольшая доля которых приходится на пациентов с тяжёлым течением болезни [8].

В настоящее время определены факторы, увеличивающие риск развития обострений БА. Среди них выделяют отсутствие контроля заболевания, приверженности к назначенной терапии; снижение объёма форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ₁) менее 60% от должных величин; курение; контакт с причинно-значимыми аллергенами; эозинофилия мокроты и периферической крови; наличие одного и более обострений за последний год и сопутствующих заболеваний, таких как риносинусит, ожирение, пищевая аллергия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь [2]. В то же время число исследований, направленных на выявление предикторов тяжёлого течения заболевания, ограничено. Имеются данные, что такие показатели, как пол [9], пожилой возраст [10], увеличение концентрации оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO), уровень абсолютного количества эозинофилов в периферической крови, могут являться предикторами тяжёлого течения БА [11]. Тем не менее исследования в этой области остаются актуальными, так как выделение надёжных предикторов тяжёлого течения заболевания поможет практическому врачу своевременно заподозрить фенотип тяжёлой БА у конкретного пациента и персонифицированно подойти к выбору стратегии терапии.

Цель исследования ― провести сравнительный анализ клинических особенностей аллергического и неаллергического фенотипов Т2-эндотипа БА и определить наиболее значимые предикторы тяжёлого течения заболевания.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Проведено наблюдательное одноцентровое одномоментное выборочное типа случай-контроль исследование.

Критерии соответствия

Критерии включения: возраст пациентов от 18 до 65 лет; установленный клинический диагноз аллергического или неаллергического фенотипов Т2-эндотипа БА.

Критерии исключения: проведение на момент осмотра аллергенспецифической иммунотерапии и/или биологической терапии; наличие сведений в медицинской документации о проведении указанных вариантов терапии ранее.

Условия проведения

Общеклиническое и специфическое аллергологическое обследование осуществлялось в условиях Республиканского центра клинической иммунологии ГАУЗ «Республиканская клиническая больница» Министерства здравоохранения Республики Татарстан (Казань).

Продолжительность исследования

Продолжительность исследования: ноябрь 2019 – август 2022 года.

Описание медицинского вмешательства

Нами обследовано 150 пациентов с БА в возрасте от 18 до 65 лет, из них в исследование включён 61 пациент с Т2-эндотипом БА.

Диагноз «Бронхиальная астма» был установлен на основании диагностического алгоритма, представленного в актуальных клинических рекомендациях.

Обследование включало общеклинические (общий анализ крови с подсчётом лейкоцитарной формулы и абсолютного числа эозинофилов; исследование функции внешнего дыхания с проведением теста с бронхолитиком) и специфические аллергологические (анализ данных аллергологического анамнеза, скарификационные кожные тесты с использованием неинфекционных аллергенов) методы, а также исследование общего и аллергенспецифических IgE методом иммуноферментного анализа. Уровень контроля БА оценивался с использованием теста АСТ (Asthma Control Test).

Основной исход исследования

В ходе исследования проведён анализ клинических симптомов и особенностей течения БА у пациентов с аллергическим и неаллергическим фенотипом Т2-эндотипа заболевания, определены предикторы тяжёлого течения заболевания на основе созданной прогностической модели.

Дополнительные исходы исследования

Дополнительные исходы исследования отсутствуют.

Анализ в подгруппах

В результате проведённого общеклинического и специфического обследования нами сформированы две группы пациентов. В группу 1 вошли 34 пациента с аллергическим фенотипом БА, группу 2 составили 27 пациентов с неаллергическим фенотипом Т2-эндотипа БА. В последующем были проанализированы клинические и лабораторные данные, создана прогностическая модель тяжёлого течения заболевания.

Методы регистрации исходов

Для регистрации исходов нами разработана индивидуальная карта пациента, в которой фиксировались данные общеклинического и специфического аллергологического обследования.

Этическая экспертиза

Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России (протокол № 4 от 28.04.2020).

Статистический анализ

Размер выборки предварительно не рассчитывался. Статистический анализ и визуализация полученных данных проводились в среде для статистических вычислений R 4.2.2 (R Foundation for Statistical Computing, Вена, Австрия) и Statistica 12.0 (StatSoft, TIBCO, США). Нормальность распределения признака определялась с помощью W-теста Шапиро–Уилка. Описательный анализ включал расчёт медианы и квартилей (Me [Q₁; Q₃]) для ненормально распределённых параметров. Сравнительный анализ проводился с использованием теста Манна–Уитни. Критический уровень значимости (р) при проверке статистических гипотез в исследовании принимался равным 0,05.

Для анализа ассоциации степени тяжести БА с возможными предикторами использовались модели пропорциональных шансов, в качестве оценки размера эффекта выступало отношение пропорциональных шансов с соответствующими 95% доверительными интервалами (95% ДИ). Для установления различий в эффекте предикторов на степень тяжести в зависимости от фенотипа БА использовали модели пропорциональных шансов с включением взаимодействия между регрессорами. В качестве предикторов тяжёлого течения БА рассматривали следующие показатели: фенотип БА, пол, возраст, включая пожилой [12], общее количество дневных/ночных симптомов в неделю, количество обострений, требующих назначения системных глюкокортикостероидов и госпитализаций, ОФВ₁ (% от должных величин), индекс массы тела (кг/м²), наличие сопутствующей патологии (аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, полипозный риносинусит, непереносимость нестероидных противовоспалительных препаратов, курение, выявленная сенсибилизация к основным группам неинфекционных аллергенов, абсолютное количество эозинофилов периферической крови. Ассоциацию считали статистически значимой при p <0,05.

Пошаговый отбор (метод исключения) переменных в многофакторную прогностическую модель осуществлялся на основании информационного критерия Акаике (AIC). Отобранные предикторы включались в модель пропорциональных шансов без взаимодействий. Мультиколлинеарность оценивалась на основании значений фактора инфляции дисперсии (VIF). В качестве характеристик модели оценивали псевдо-R² Найджелкерке, C-индекс и D_xy Соммерса.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Объекты (участники) исследования

В исследование включён 61 пациент в возрасте от 18 до 65 лет с аллергическим и неаллергическим фенотипом Т2-эндотипа БА. Группу 1 составили 34 пациента с аллергической БА, медиана возраста 27 [20; 43] лет, из них мужчин ― 15 (44,1%), женщин ― 19 (55,9%). Группу 2 составили 27 пациентов с неаллергическим фенотипом Т2-эндотипа БА, медиана возраста 53 [39; 58] года, мужчин ― 6 (22,2%), женщин ― 21 (77,8%). Клиническая характеристика пациентов обсуждаемых групп представлена в табл. 1.

 

Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов с аллергическим и неаллергическим фенотипом Т2-эндотипа бронхиальной астмы

Table 1. Clinical characteristics of patients with allergic and non-allergic phenotypes of T2 endotype of asthma

Показатель	Аллергический фенотип n=34 (%)	Неаллергический фенотип n=27 (%)	p
Пол: • мужчины, абс. (%) • женщины, абс. (%)	15 (44,1) 19 (55,9)	6 (22,2) 21 (77,8)	-
Возраст, лет, Ме [Q1; Q3]	27 [20; 43]	53 [39; 58]	0,00004
Возраст на момент дебюта заболевания, лет, Ме [Q1; Q3]	18 [9; 31]	41 [36; 50]	0,00004
Сопутствующая патология, абс. (%): • аллергический ринит • аллергический ринит + аллергический конъюнктивит • полипозный риносинусит • полипозный риносинусит + непереносимость НПВП	20 (58,8) 12 (35,3) 0 (0) 0 (0)	0 (0) 0 (0) 5 (18,5) 6 (22,2)	-
Отягощённая наследственность по бронхиальной астме, абс. (%)	15 (44,1)	6 (22,2)	0,001
Отягощённая наследственность по аллергическим заболеваниям, абс. (%)	19 (55,9)	0 (0)	0,001
Индекс массы тела (кг/м2), Ме [Q1; Q3]	23,4 [20, 3; 27, 1]	27,0 [23, 9; 32, 2]	0,0098
Общее число симптомов в неделю, Ме [Q1; Q3]: • дневных • ночных	6,0 [1, 0; 13, 5] 0 [0; 2]	10,5 [7, 0; 20, 75] 3 [0; 7]	0,018 0,008
ОФВ1 (% от должных величин), Ме [Q1; Q3]	93,0 [63, 3; 111, 0]	79,0 [62, 5; 90, 0]	0,020
Число пациентов, у которых за предшествующий год зафиксированы обострения, требующие назначения сГКС и госпитализации; абс. (%)	9 (26,5)	10 (37,0)	0,520

Примечание. Cтатистическая значимость различий между группами 1 и 2 рассчитана с помощью теста Манна–Уитни. НПВП ― нестероидные противовоспалительные препараты; ОФВ₁ ― объём форсированного выдоха за первую секунду; сГКС ― системные глюкокортикостероиды.

Note: Statistical significance was calculated using Mann–Whitney test between Group 1 and Group 2. НПВП ― non-steroidal anti-inflammatory drugs; ОФВ₁ ― forced expiratory volume in 1 second; сГКС ― systemic glucocorticosteroids.

 

Основные результаты исследования

Полученные нами результаты выявили клинико-анамнестические различия между пациентами изучаемых групп. Так, обращает на себя внимание факт, что пациенты с аллергическим фенотипом БА были статистически значимо моложе пациентов с неаллергическим фенотипом, и дебют заболевания у этой группы отмечался в более раннем возрасте. Кроме того, выявлено, что у пациентов с аллергической БА с большей частотой отмечалась отягощённая наследственность по развитию аллергических заболеваний, а также наличию БА в семейном анамнезе (p=0,001) (см. табл. 1).

Указанные группы различались и по спектру сопутствующей патологии. Так, у 32 (94,1%) пациентов с аллергическим фенотипом БА в качестве сопутствующей патологии был выявлен аллергический ринит, из них у 12 установлено его сочетание с аллергическим конъюнктивитом. В свою очередь, у 11 (40,7%) пациентов с неаллергическим фенотипом БА диагностирован полипозный риносинусит, при этом у 6 пациентов наблюдалась непереносимость нестероидных противовоспалительных препаратов.

Специфическое аллергологическое обследование выявило сенсибилизацию к неинфекционным аллергенам у 100% пациентов с аллергическим фенотипом БА (рис. 1). При этом моносенсибилизация отмечалась только у 11 (32,4%) пациентов, в то время как полисенсибилизация подтверждена у большинства обследованных (у 23; 67,7%; p=0,002) (см. рис. 1). У пациентов группы 2, в отличие от группы 1, сенсибилизация к испытанным аллергенам и по данным анамнеза отсутствовала.

 

Рис. 1. Спектр сенсибилизации у пациентов с аллергическим фенотипом бронхиальной астмы, n (%).

Fig. 1. Sensitization profile in patients with allergic asthma, n (%).

 

Результаты лабораторного исследования показали высокое абсолютное количество эозинофилов в периферической крови у пациентов обеих групп (291,8 [140, 6; 516, 5] и 286,0 кл/мкл [170, 0; 451, 0] соответственно), что свидетельствует о наличии эозинофильного воспаления, характерного для пациентов с Т2-эндотипом заболевания. Одновременно нами был исследован уровень общего IgE в сыворотке крови. Согласно полученным данным, его высокий уровень был выявлен только у пациентов с аллергическим фенотипом БА (251,5 [165, 2; 496, 1] и 61,0 МЕ/мл [24, 0; 84, 1] соответственно; p=0,0001).

Следует отметить, что у пациентов обеих групп отмечалась различная частота дневных и ночных симптомов БА. Так, у пациентов с неаллергическим фенотипом отмечалась статистически значимо более высокая частота как дневных, так и ночных приступов затруднённого дыхания в неделю (см. табл. 1). Однако число пациентов, имеющих обострения, требующие назначения системных глюкокортикостероидов и последующей госпитализации, в предшествующий наблюдению год, статистически значимо не отличалось (p=0,520). Оценка лёгочной функции показала достоверно более низкое значение ОФВ₁ (% от должных величин) у пациентов с неаллергическим фенотипом Т2-эндотипа БА, чем у пациентов с аллергическим фенотипом заболевания. Медиана показателя составила 79,0 [62, 5; 90, 0] и 93,0% [63, 3; 111, 0] соответственно, p=0,02.

Таким образом, число пациентов с тяжёлым течением заболевания было статистически значимо выше в группе с неаллергическим фенотипом Т2-эндотипа БА (n=13, 48,2%; p=0,039). В свою очередь, среди пациентов с аллергическим фенотипом БА преобладала доля пациентов со среднетяжёлым течением заболевания (рис. 2).

 

Рис. 2. Степень тяжести течения бронхиальной астмы в изученных группах.

Fig. 2. Asthma severity in the studied groups.

 

Согласно современным клиническим рекомендациям, установленный диагноз БА предполагает назначение систематической противовоспалительной терапии. Анализ проводимой базисной терапии у наблюдаемых пациентов выявил, что большее число пациентов с неаллергическим фенотипом БА (57,9%) в связи с тяжёлым течением болезни получали максимальный объём медикаментозной терапии, соответствующей 4-й и 5-й ступеням по GINA (Global Initiative for Asthma). Так, число пациентов, получавших ингаляционные глюкокортикостероиды (иГКС) в средних или высоких дозах в сочетании с длительно действующими β₂-агонистами (ДДБА) и системными ГКС (сГКС) либо иГКС в сочетании с ДДБА и длительно действующими антихолинергическими средствами (ДДАХ) и сГКС, было статистически значимо больше в группе 2 (n=5, 18,5%, против n=2, 5,9%, соответственно; p=0,001). В свою очередь, пациенты с аллергическим фенотипом БА получали преимущественно терапию с использованием низких доз иГКС/ДДБА (рис. 3).

 

Рис. 3. Характеристика базисной терапии. БА ― бронхиальная астма; иГКС ― ингаляционные глюкокортикостероиды; ДДБА ― длительно действующие β2-агонисты; сГКС ― системные глюкокортикостероиды; ДДАХ ― длительно действующие антихолинергические средства.

Fig. 3. Controller medication characteristics. БА ― bronchial asthma; иГКС ― inhaled glucocorticosteroids; ДДБА ― long-acting β2―agonists; сГКС ― systemic glucocorticosteroids; ДДАХ ― long-acting anticholinergics.

 

Тем не менее у 10 (52,6%) пациентов в группе 1 и у 14 (73,7%) в группе 2 БА оставалась неконтролируемой, что подтверждают результаты теста ACT. При этом медиана показателя в группе 2 была статистически значимо ниже аналогичного показателя в группе 1 (7 [6; 14, 5] и 18 [9, 5; 23] баллов соответственно, p=0,047).

Необходимо отметить, что на момент осмотра 15 (44,1%) пациентов с аллергическим фенотипом БА и 8 (29,6%) пациентов с неаллергическим фенотипом Т2-эндотипа БА не получали базисной терапии (р=0,021), что в значительном числе случаев было связано с низкой приверженностью к назначенному лечению либо с тем, что диагноз БА впервые был установлен в процессе проведения исследования.

Следующим этапом нашей работы было выявление предикторов тяжёлого течения БА. В качестве предикторов рассматривались следующие параметры: фенотип БА, пол, возраст (в том числе пожилой), общее количество дневных симптомов в неделю, общее количество ночных симптомов в неделю, количество обострений, требующих назначения сГКС и госпитализаций, ОФВ₁ (% от должных величин), индекс массы тела (кг/м²), наличие сопутствующей патологии (аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, полипозный риносинусит, непереносимость нестероидных противовоспалительных препаратов), курение, выявленная сенсибилизация к основным группам неинфекционных аллергенов, абсолютное количество эозинофилов периферической крови.

Проведённый однофакторный анализ показал, что фенотип БА является статистически значимым предиктором тяжести заболевания. Так, у пациентов с неаллергическим фенотипом Т2-эндотипа БА шанс более тяжёлого течения был в среднем в 3,14 [95% ДИ 1,09–9,58] раз выше по сравнению с пациентами с аллергическим фенотипом БА. В свою очередь, выявленная сенсибилизация была статистически значимо ассоциирована с более лёгким течением БА (0,3 [95% ДИ 0,1–0,85], p=0,026), как и наличие сопутствующих заболеваний, таких как аллергический ринит и аллергический конъюнктивит (ОШ 0,29 [95% ДИ 0,09–0,84], p=0,026, и 0,16 [95% ДИ 0,03–0,61], p=0,013, соответственно). Нами выявлено, что увеличение возраста пациента на каждый год статистически значимо ассоциировано с увеличением шансов более тяжёлого течения БА в среднем в 1,06 раза [95% ДИ 1,02–1,11] (p=0,002). Одновременно с этим пожилой возраст пациента был статистически значимо ассоциирован с увеличением шансов более тяжёлого течения в 5,31 раза [95% ДИ 1,31–27,2] (p=0,026). Независимо от фенотипа БА, увеличение общего количества дневных симптомов в неделю, общего числа ночных симптомов в неделю, числа обострений, требующих назначения сГКС, и количества госпитализаций из-за обострений было статистически значимо связано с более тяжёлой степенью БА в среднем в 1,05 [95% ДИ 1,01–1,11], 1,21 [95% ДИ 1,05–1,45], 3,46 [95% ДИ 1,68–10,19] и 4 [95% ДИ 1,75–12,32] раза соответственно. Кроме того, снижение ОФВ₁ также являлось статистически значимым предиктором более тяжёлого течения заболевания (ОШ 0,96 [95% ДИ 0,93–0,99]).

В последующем нами была составлена многофакторная модель предикторов тяжёлого течения БА, которая показала, что такие переменные, как возраст пациента на момент осмотра, увеличение числа ночных симптомов и низкое значение ОФВ₁, ассоциированы с тяжёлым течением БА (табл. 2).

 

Таблица 2. Основные предикторы тяжёлого течения бронхиальной астмы

Table 2. Main predictors of asthma severity

Предиктор	ОШ [95% ДИ]	p	VIF
Возраст на момент осмотра, лет	1,08 [1, 02; 1, 14]	0,006	1,17
Абсолютное число эозинофилов в периферической крови	1,07 [0, 84; 1, 37]	0,567	2,89
Число обострений, требующих госпитализации	2,98 [0, 38; 23, 62]	0,301	2,15
Общее число ночных симптомов в неделю	1,42 [1, 01; 2, 00]	0,041	1,31
ОФВ1 (% от должного)	0,96 [0, 92; 0, 99]	0,03	1,13
Обострения, требующие назначения ГКС	1,19 [0, 3; 4, 62]	0,807	3,08

Примечание. ОФВ₁ ― объём форсированного выдоха за первую секунду; ГКС ― глюкокортикостероиды; ОШ ― отношение шансов; ДИ ― доверительный интервал; VIF ― фактор инфляции дисперсии.

Note: ОФВ₁ ― forced expiratory volume in 1 second; ГКС ― glucocorticosteroids; ОШ ― odds ratio; ДИ ― confidence interval; VIF ― variance inflation factor.

 

Нежелательные явления

Побочные реакции отсутствовали.

ОБСУЖДЕНИЕ

Резюме основного результата исследования

Проведён сравнительный анализ клинических особенностей аллергического и неаллергического фенотипов Т2-эндотипа БА. Определены значимые предикторы тяжёлого течения заболевания на основе модели пропорциональных шансов.

Обсуждение основного результата исследования

Полученные нами результаты свидетельствуют о наличии клинико-анамнестических различий между аллергическим и неаллергическим фенотипом Т2-эндотипа БА. Так, пациенты с аллергическим фенотипом БА на момент дебюта заболевания имели более ранний возраст по сравнению с пациентами с неаллергическим фенотипом БА. Подобные результаты сообщались J. Pakkasela и соавт. [13], которые в кросс-секционном исследовании показали, что пациенты с неаллергическим фенотипом болезни были статистически значимо старше пациентов с аллергическим фенотипом БА на момент постановки диагноза. Наряду с этим отягощённая наследственность по развитию атопических заболеваний в нашем исследовании отмечалась только у пациентов с аллергическим фенотипом БА, что также согласуется с данными литературы [14, 15].

Известно, что семейный анамнез по БА и другим аллергическим заболеваниям имеет прямую связь с наличием БА у пациентов [1, 16], при этом вероятность БА у ребёнка составляет 25%, если один из родителей имеет аллергическое заболевание, и возрастает до 40% у детей, у которых оба родителя имеют аллергические заболевания [15]. Кроме того, нами было показано, что у пациентов с аллергическим фенотипом БА превалирует полисенсибилизация к неинфекционным аллергенам (67,7%; p=0,002). Аналогичные данные были получены E. Burte и соавт. [17], которые выявили преобладание полисенсибилизации у 65% пациентов с БА и аллергическим ринитом. Учитывая патогенез формирования хронического воспаления в слизистой оболочке бронхов при аллергическом фенотипе БА, ожидаемым результатом оказался и повышенный уровень IgE только у пациентов группы 1, что неоднократно описано авторами предыдущих исследований [18, 19].

Следует отметить, что пациенты групп 1 и 2 различались и по спектру сопутствующей патологии. Так, у пациентов с аллергическим фенотипом БА превалировал аллергический ринит и его сочетание с аллергическим конъюнктивитом, что полностью соответствует результатам проведённых эпидемиологических исследований, которые показали, что у 40–90% пациентов с БА отмечаются симптомы аллергического ринита [20]. В свою очередь, в группе пациентов с неаллергическим фенотипом Т2-эндотипа БА в значительном числе случаев (40,7%) наблюдался полипозный риносинусит, нередко сочетающийся с непереносимостью нестероидных противовоспалительных препаратов, что согласуется с опубликованными данными, согласно которым 45–76% пациентов с хроническим полипозным риносинуситом имеют симптомы БА, а в 14% случаев наблюдается сочетание хронического полипозного риносинусита с непереносимостью нестероидных противовоспалительных препаратов [21–23]. При этом K. Hakansson и соавт. [24], сравнивая отдельные параметры, характеризующие различные фенотипы БА у пациентов с хроническим полипозным риносинуситом, не выявили взаимосвязи между атопией и хроническим полипозным риносинуситом. Кроме того, по данным некоторых авторов, неаллергический фенотип Т2-эндотипа БА чаще других был ассоциирован с центральным ожирением [13, 25]. Анализ полученных нами результатов также установил статистически значимо высокий индекс массы тела у пациентов с неаллергическим фенотипом заболевания.

Проведённый в последующем однофакторный анализ показал, что пациенты с неаллергическим фенотипом Т2-эндотипа БА имеют более высокий шанс развития тяжёлого течения заболевания. Именно в этой группе установлено статистически значимо более высокое число пациентов с тяжёлым течением заболевания и выявлены более низкие показатели ОФВ₁ по сравнению с пациентами с аллергическим фенотипом заболевания, что выражалось в увеличении кратности дневных, ночных симптомов БА, несмотря на то, что количество обострений, требующих назначения сГКС и госпитализации, было сопоставимо в обеих группах. Нами установлено, что независимо от фенотипа БА увеличение ОФВ₁ было статистически значимо ассоциировано со снижением шансов более тяжёлого течения заболевания (p=0,004). В целом, аналогичные данные были получены и другими исследователями, которые отмечали более тяжёлое течение неаллергического фенотипа Т2-эндотипа БА, а также более значимое снижение показателей функции лёгких у данной категории пациентов [13, 26, 27], а R.Y. Suruki и соавт. [28] показали, что пациенты с тяжёлым течением БА имеют более высокий риск развития обострений. Кроме того, некоторыми авторами выявлена взаимосвязь между степенью тяжести неаллергического фенотипа Т2-эндотипа БА и наличием хронического полипозного риносинусита, а также непереносимостью нестероидных противовоспалительных препаратов [23, 29]. Однако нам подобной взаимосвязи выявить не удалось.

Как нами ранее отмечалось, в группе пациентов с аллергическим фенотипом БА доля пациентов с тяжёлым течением заболевания была меньше по сравнению с пациентами группы 2, у которых преобладало течение БА средней степени тяжести. При этом наличие таких сопутствующих заболеваний, как аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, не ассоциировалось с увеличением шансов развития тяжёлого течения заболевания, что в целом согласуется с данными S. Toppila Salmi и соавт. [9]. Более того, указанная сопутствующая патология в нашем исследовании увеличивала шансы развития лёгкого течения БА.

Среди других предикторов тяжёлого течения БА в литературе отмечены пол и возраст пациентов [9, 30]. Нами показано, что пожилой возраст пациентов также статистически значимо увеличивал шанс тяжёлого течения БА. В то же время проведённый нами однофакторый анализ не показал статистически значимого влияния пола пациента на шанс развития тяжёлого течения БА, хотя в литературе имеются данные о более тяжёлом течении БА у женщин, что связывают с влиянием гормонов яичников, таких как эстроген и прогестерон, на течение Т2-воспаления [31].

Наконец, в качестве предиктора тяжёлого течения БА указывается наличие высокой эозинофилии периферической крови [32, 33]. Так, в работах под руководством J. Casciano [34] и J. Oppenheimer [35] показано, что тяжесть БА может быть ассоциирована с высоким уровнем эозинофилов периферической крови. В нашем исследовании у пациентов обеих групп отмечалось повышенное содержание эозинофилов. Однако проведённый однофакторный анализ показал, что показатель абсолютного количества эозинофилов не повышает риска развития тяжёлого течения заболевания.

На финальном этапе работы нами был проведён многофакторный анализ предикторов тяжёлого течения БА. В качестве независимых переменных методом отбора с исключением на основании информационного критерия Акаике были изучены следующие параметры: возраст пациентов на момент осмотра, абсолютное количество эозинофилов, количество госпитализаций по поводу обострений, число обострений, требующих назначения сГКС, общее число ночных симптомов в неделю и ОФВ₁ (процент от должного). Анализ полученных результатов показал, что абсолютное количество эозинофилов периферической крови, количество госпитализаций по причине обострений, а также наличие обострений, требующих назначения сГКС, статистически значимо не влияли на увеличение шансов тяжёлого течения БА. В свою очередь, возраст пациента на момент осмотра, увеличение числа ночных симптомов и низкое значение ОФВ₁ являются достоверными критериями увеличения риска тяжёлого течения БА.

Ограничения исследования

Выявленные в исследовании предикторы тяжёлого течения БА имеют ограничения в связи с малым размером выборки.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, аллергический и неаллергический фенотипы Т2-эндотипа БА имеют определённые клинические различия, которые возможно определить на этапе анализа клинико-анамнестических данных. Для пациентов с неаллергическим фенотипом Т2-эндотипа БА характерны поздний дебют заболевания, отсутствие клинически значимой сенсибилизации, наличие сопутствующей патологии в виде полипозного риносинусита, сочетающегося в ряде случаев с непереносимостью нестероидных противовоспалительных препаратов. Кроме того, пациенты с указанным фенотипом БА чаще имеют тяжёлое течение заболевания. Напротив, для пациентов с аллергической БА характерно раннее начало и более лёгкое течение заболевания, наличие в значительном числе случаев сопутствующего аллергического ринита и других аллергических заболеваний, а также клинически значимой сенсибилизации.

Полученные нами данные показали, что в качестве значимых предикторов тяжёлого течения БА необходимо рассматривать такие параметры, как количество ночных симптомов в неделю, низкое значение ОФВ₁ и возраст пациентов. Осведомлённость врачей первичного звена, а также специалистов узкого профиля (аллергологов, пульмонологов, оториноларингологов) в отношении факторов риска тяжёлого течения БА поможет более раннему выявлению пациентов с указанной патологией, а также назначению или своевременной коррекции базисной противовоспалительной терапии с целью профилактики тяжёлых обострений заболевания.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Источник финансирования. Исследование проведено при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований в рамках научного проекта № 19-05-50094.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с проведённым исследованием и публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией). Наибольший вклад распределён следующим образом: М.Р. Хакимова ― формирование групп пациентов с БА, обследование пациентов с БА, аналитическая оценка результатов, полученных в ходе исследования, обзор литературы, написание текста и редактирование статьи; А.Р. Валеева, Н.Ш. Курмаева ― подбор пациентов с БА для обследования; О.В. Скороходкина ― формирование концептуальной идеи и руководство исследованием, аналитическая оценка результатов, полученных в ходе исследования, написание текста и редактирование статьи.

Об авторах

Миляуша Рашитовна Хакимова

Казанский государственный медицинский университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: mileushe7@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3533-2596
SPIN-код: 1875-3934
Россия, Казань

Алина Рамилевна Валеева

Казанский государственный медицинский университет

Email: aliv05@mail.ru
ORCID iD: 0009-0007-6528-6774
SPIN-код: 1485-5669
Россия, Казань

Найра Шафкатовна Курмаева

Казанский государственный медицинский университет

Email: nkurmaeva@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-5505-4984
SPIN-код: 6678-2044
Россия, Казань

Олеся Валерьевна Скороходкина

Казанский государственный медицинский университет

Email: olesya-27@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-5793-5753
SPIN-код: 8649-6138

д-р мед. наук, профессор

Россия, Казань

Список литературы

Дополнительные файлы