Pediatric anaphylaxis: unresolved issues of diagnosis and patient management

Full Text

Анафилаксия как феномен

Эпидемиология

Прошло уже 120 лет с момента первого описания случая анафилаксии (АФ), но до настоящего времени постановка диагноза у клинициста вызывает сложности, а в ведении пациентов остаётся ряд нерешённых вопросов. Интерес врачей и общества к проблеме АФ проявился особенно остро в течение последних двух-трёх десятков лет, что связано с неуклонным ростом распространённости системных реакций, возникающих на самые различные триггеры (пищевые аллергены, лекарственные препараты, латекс, физические нагрузки и т.д.). Сложную и неоднозначную группу пациентов с АФ представляют дети с характерным для них широким спектром триггеров, первой манифестацией, непредсказуемостью характера и тяжести клинических симптомов анафилактических реакций и возрастзависимых трудностей их интерпретации, что связано с задержкой постановки диагноза и назначения правильного лечения. Перечисленные факторы определяют в целом риск потенциальной вероятности летального исхода зачастую у практически здорового ребёнка. Кроме того, для данной группы пациентов продолжают оставаться актуальными такие проблемы, как отсутствие доступных диагностических тестов для верификации диагноза АФ, ограничение стандартных доз аутоинъекторов эпинефрина, отсутствие предикторов возникновения и тяжести системных аллергических реакций.

На сегодня прослеживается повсеместная тенденция роста заболеваемости АФ среди детей. В отделениях неотложной помощи клиник Нью-Йорка отмечено четырёхкратное увеличение связанных с АФ госпитализаций детей [1]; в Австралии среди детей до 4 лет жизни число госпитализаций в связи с АФ увеличилось с 4,1 до 19,7 на 100 000 человек в год [2]. В целом эпидемиологические показатели заболеваемости АФ в детской популяции, по данным разных стран, варьируют от 1 до 761 случая на 100 000 человек в год, распространённость АФ колеблется от 0,04 до 1,8% [3]. В Российской Федерации исследования эпидемиологических показателей АФ до настоящего времени носят единичный характер, что, к сожалению, не может отражать в полной мере статистические показатели АФ в общей российской популяции [4, 5].

Патогенез

Пищевой фактор является основным триггером анафилактических реакций у детей, удельный вес которого у пациентов старшего возраста составляет не менее 50%, у детей раннего возраста ― 70–90% [3, 6]. Вторым по значимости триггером АФ у детей является лекарственная аллергия. Важно понимать, что причиной анафилактических реакций у детей могут выступать и другие, менее характерные триггеры: физическая нагрузка, инсектная аллергия, латекс; кроме того, возможно развитие идиопатической АФ в отсутствии определённого индуцирующего триггера.

Врачи нередко относятся к диагнозу идиопатической АФ со значительной долей сомнения и скептицизма, поскольку большинство из них считает, что для каждого случая АФ обязателен причинно-значимый фактор. По опыту нашего отделения, мы верифицировали диагноз идиопатической АФ детям, которые длительное время (3–4 года) наблюдались у различных специалистов, в том числе аллергологов, в связи с неоднократными эпизодами острых системных реакций, соответствующих в полной мере клиническим критериям АФ, при этом диагноз АФ врачами упорно игнорировался.

Интересно, что в последующем, через 1–2 года, отдельным пациентам с идиопатической АФ удаётся идентифицировать возможную причину системных реакций, что вносит соответствующие коррективы в формулировку диагноза. Однако крайне важно, чтобы даже в период поиска триггера пациенту был выставлен диагноза АФ, выписан эпинефрин и даны необходимые рекомендации по купированию симптомов анафилактических реакций, которые могут оказаться решающими в спасении его жизни.

Клиническая картина

При развитии клинической картины АФ у детей наиболее часто (90–100% случаев) наблюдаются симптомы со стороны кожи/слизистых оболочек (отёк, крапивница и др.) и дыхательной системы (кашель, стридор, бронхоспазм и др.) [2, 4]. Частота задействования сердечно-сосудистой и центральной нервной систем в развитии АФ обычно не превышает 45%, при этом сердечно-сосудистые симптомы чаще фиксируются у пациентов подросткового возраста, что нередко связано с банальным отсутствием педиатрических манжет для тонометров, ввиду чего давление просто не оценивается у детей более младшего возраста [4, 7]. У детей раннего возраста симптомы со стороны кожи/слизистых нередко сочетаются с поражением желудочно-кишечного тракта. Так, по результатам ранее проведённого нами ретроспективного исследования, у детей в возрасте до 1 года при развитии анафилактических реакций после употребления молока симптомы со стороны кожи и слизистых оболочек имели место в 94% случаев, а вовлечение гастроинтестинальной системы отмечалось более чем в половине случаев (53%) в сравнении с группой пациентов старше 1 года жизни (11%) [8]. Подобные данные определяют значимость симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта как важного клинического критерия для постановки диагноза АФ у детей, особенно первого года жизни.

Диагностика

На современном этапе диагноз АФ является в первую очередь клиническим и выставляется на основании общепринятых критериев АФ, озвученных в согласительных документах [9, 10] и клинических рекомендациях [11]. Безусловно, определённый интерес представляют клинические критерии АФ, предложенные в 2020 году Мировой ассоциацией аллергологов (таблица) [9], отличительной особенностью которых является возможность развития АФ в виде изолированного, потенциально жизнеугрожающего бронхоспазма или симптомов вовлечения гортани в ответ на экспозицию аллергена, что не учитывалось в ранее принятых документах. Подобный подход помогает повысить частоту верификации диагноза АФ, так как изолированные варианты острых жизнеугрожающих аллергических реакций, по данным большинства исследований, заслуживают особого внимания, в том числе в контексте фатальной АФ [12, 13]. В соответствии с нашим опытом, рассматриваемые критерии особенно актуальны в педиатрических или реанимационных отделениях, оказывающих экстренную помощь, а также в случае скорой/неотложной помощи.

 

Таблица. Критерии диагноза анафилаксии [9] / Table. Сriteria for the diagnosis of anaphylaxis

Критерий	Характеристика симптомов
1	Острое начало болезни (от минут до нескольких часов) с вовлечением кожи и/или слизистых (например, генерализованная крапивница, зуд, приливы, отёк губ/языка/язычка) и по крайней мере один из следующих симптомов: А: вовлечение респираторного тракта (например, диспноэ, свисты/бронхоспазм, стридор, снижение пиковой скорости выдоха и гипоксемия); В: снижение артериального давления и ассоциированные с этим симптомы со стороны шоковых органов (например, гипотония (коллапс), синкопе, недержание); С: тяжёлые гастроинтестинальные симптомы (например, тяжёлые спастические абдоминальные боли, повторная рвота), особенно после экспозиции непищевых аллергенов
2	Остро возникшая гипотензия*, или бронхоспазм**, или вовлечение гортани*** после экспозиции известного или высоковероятного аллергена для данного пациента (минуты–несколько часов****) даже в отсутствии типичного вовлечения кожи

Примечание. * Гипотензия определена как снижение систолического артериального давления более чем на 30% от индивидуального показателя, или у детей до 10 лет систолическое артериальное давление менее чем (70 мм Hg + [2 × возраст в годах]); у взрослых и детей старше 10 лет систолическое артериальное давление менее 90 мм Hg. **Исключая симптомы со стороны нижних дыхательных путей, вызванные распространёнными ингаляционными или пищевыми аллергенами, вызывавшими реакции в случае ингаляции при отсутствии приёма внутрь. *** Ларингеальные симптомы включают стридор, изменение голоса, одинофагию. **** Большинство аллергических реакций возникает в течение 1–2 ч или значительно быстрее после экспозиции. Реакции могут быть отсроченные для некоторых пищевых аллергенов (α-Gal) или в контексте иммунотерапии возникают в течение 10 ч после их употребления.

Note. * Hypotension defined as a decrease in systolic blood pressure greater than 30% from that person’s baseline, or infants and children under 10 years: systolic blood pressure less than (70 mmHg + [2 x age in years]); adults and children over 10 years: systolic blood pressure less than <90 mmHg. ** Excluding lower respiratory symptoms triggered by common inhalant allergens or food allergens perceived to cause “inhalational” reactions in the absence of ingestion. *** Laryngeal symptoms include: stridor, vocal changes, odynophagia. **** Most allergic reactions occur within 1–2 hours or much faster after exposure. Reactions may be delayed for some food allergens (α-Gal) or in the context of immunotherapy occur within 10 hours after their use.

 

Определённые сложности в постановке диагноза АФ в реальной врачебной практике вносит отсутствие общепринятого шифрования данной нозологии. К сожалению, в Международной классификации болезней Десятого пересмотра предусмотрен лишь диагноз анафилактического шока, что нередко вынуждает врача указывать в историях болезни диагноз-«маскировку» (ангиоотёк, крапивница, обструктивный бронхит и т.д.), при этом пациенты, получая неверный диагноз, остаются без соответствующих рекомендаций, вследствие чего риск повторных эпизодов анафилактических реакций у них крайне высок.

На сегодняшний день не существует универсальных лабораторных показателей, способных с высокой вероятностью диагностировать АФ, однако некоторые маркеры могут быть полезными для подтверждения диагноза и определения причинно-значимого триггера. К применимым в практике неспецифическим тестам можно отнести определение концентрации триптазы в крови во временном интервале от 15 мин до 3 ч после возникновения первых симптомов АФ. Следует учитывать, что у детей младше 6–9 мес жизни нормальный уровень общей триптазы выше, чем у детей более старшего возраста, подростков и взрослых. Важно, что низкие или нормальные уровни триптазы не исключают диагноза АФ. Кроме того, пациенты с изначально низким базальным уровнем триптазы при развитии АФ могут иметь увеличение концентрации данного фермента, но в рамках референсных значений, поэтому для повышения диагностической значимости данного теста рекомендуется определение базального уровня сывороточной триптазы в крови повторно ― в динамике, на фоне здоровья после перенесённой анафилактической реакции, при этом повышение уровня триптазы в острый период АФ до [1,2 × базальный уровень триптазы + 2 мг/дл] рассматривается диагностически значимым для АФ [14].

Для выявления сенсибилизации при подозрении на АФ в подавляющем большинстве случаев оптимально определение специфических иммуноглобулинов класса E с использованием высокоинформативной тест-системы ImmunoCap, а также мультиплексной диагностической платформы ISAC (Immuno Solid-Phase Allergy Chip). Использование аллергочипа ISAC, по данным исследовательских работ, позволяло у пациентов с идиопатической АФ в 20% случаев верифицировать значимые аллергены, не выявленные при рутинном аллергообследовании [15].

Лечение

Эпинефрин является препаратом выбора в лечении АФ, его оптимальная доза должна вводиться при первых симптомах анафилактической реакции, но на практике назначение эпинефрина наблюдается менее чем в половине случаев. Рекомендуемое дозирование эпинефрина составляет 0,01 мг/ кг при максимальной дозе 0,5 мг для подростков и взрослых с массой более 30 кг и 0,1–0,3 мг детям массой до 30 кг.

В большинстве случаев эпизоды АФ возникают вне лечебного учреждения (дома, в школе, детском саду, кафе, на тренировке и т.д.), что обосновало необходимость разработки и внедрения в практику аутоинъекторов, которые позволяли бы в максимально короткие сроки внутримышечно ввести пациенту эпинефрин. К сожалению, до настоящего времени в Российской Федерации данная лекарственная форма эпинефрина недоступна, что, безусловно, привносит определённые трудности при его назначении, так как нередко достаточно сложно объяснить родителям ребёнка технику использования эпинефрина в виде комплекта (шприц и ампулы с препаратом). Кроме того, родители боятся сами дозировать и вводить эпинефрин, ждут приезда скорой медицинской помощи, теряя драгоценное время для начала лечения. В большинстве стран, где аутоинъекторы зарегистрированы, они доступны в двух фиксированных дозах эпинефрина ― 0,15 мг и 0,3 мг. Вместе с тем аутоинъектор для детей раннего возраста массой менее 10 кг, содержащий 0,1 мг эпинефрина, был одобрен ещё в 2017 г. Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA), однако до настоящего времени доступность его ограничена [16].

Заключение

Таким образом, озвученные в настоящей статье особенности анафилактических реакций и проблемы ведения пациентов с АФ в педиатрической практике определяют ряд положений: необходимость введения в Международную классификацию болезней шифра «анафилаксия», в идеале с учётом её триггера; правомочность существования диагноза идиопатической АФ, не исключающего дальнейший поиск её возможной причины; обязательный анализ всех возможных клинических симптомов АФ при её диагностике, в том числе измерение и учёт параметров артериального давления у пациентов любого возраста; необходимость расширения возможностей и доступности применения в рутинной клинической практике неспецифических и специфических диагностических тестов для верификации АФ; разработку универсальных аутоинъекторов эпинефрина с учётом индивидуальных характеристик пациентов (масса, возраст), и их всестороннюю доступность. Кроме того, в Российской Федерации существует необходимость инициации масштабных исследований по АФ, создание единого регистра пациентов, страдающих АФ, проведение школ и тренингов как для пациентов и их родителей, так и для специалистов здравоохранения с целью повышения глубины их знаний в отношении основных аспектов диагностики, лечения и профилактики АФ.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при подготовке и публикации статьи..

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Н.В. Есакова, А.Н. Пампура ― концепция и дизайн статьи; Н.В. Есакова ― сбор информации и написание текста; А.Н. Пампура ― редактирование. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

Authors’ contribution. A.N. Pampura, N.V. Esakova ― the concept and design of the article; N.V. Esakova ― collecting information and writing the text; A.N. Pampura ― editing. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

About the authors

Alexander N. Pampura

Veltischev Research and Clinical Institute for Pediatrics of the Pirogov Russian National Research Medical University

Email: apampura@pedklin.ru
ORCID iD: 0000-0001-5039-8473
SPIN-code: 9722-7961

MD, Dr. Sci. (Med.)

Russian Federation, 2, Taldomskaya street, Moscow, 125412

Natalia V. Esakova

Veltischev Research and Clinical Institute for Pediatrics of the Pirogov Russian National Research Medical University

Author for correspondence.
Email: env007@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-8792-2670
SPIN-code: 6924-9726

MD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, 2, Taldomskaya street, Moscow, 125412

References

Supplementary files