PRIMARY IMMUNODEFICIENCY IN A CHILD WITH HETEROTAXY

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription or Fee Access

Abstract

Heterotaxy is a complicated symptom complex in which the location of the main internal organs differs from their normal and complete mirror reflection. Ivemark syndrome - a combination of spleen agenesis with congenital heart disease and abnormalities in the location of the abdominal organs. The exact reason is unknown. Mostly sporadic cases. Genetic and infectious-toxic factors that damage the differentiation of embryonic tissues between the 31st and 36th days of embryogenesis are discussed. The article presents a clinical observation of a patient with Ivemark syndrome, illustrating the difficulties of diagnosing congenital malformations. The peculiarity of this clinical case was determined by the combination of the syndrome with primary immunodeficiency and vascular malformation. Ivemark syndrome is a rare disease, therefore, the awareness of primary care physicians in relation to this pathology is low. Early diagnosis of primary immunodeficiency before a child is at risk of infection is extremely important. There is demonstrated an example of pharmacological correction, which allows prolonging the patient's life.

Full Text

АКТУАЛЬНОСТЬ

Гетеротаксия это сложный синдромокомплекс, при котором расположение основных внутренних органов отличается от их нормального и полного зеркального отображения. Гетеротаксические синдромы являются редкой врожденной патологией и составляют совокупность сердечных, сосудистых и висцеральных аномалий [1, 2].

Достоверных данных о причинах развития данного заболевания нет. В большинстве спорадические случаи. Обсуждаются генетические и инфекционно-токсические факторы, повреждающие дифференцировку тканей эмбриона в промежуток между 31-м и 36-м днями эмбриогенеза [3, 4]. На молекулярном уровне существуют теории, связывающие развитие гетеротаксии с аномалиями цилиарных белков [5, 6].

На сегодняшний день принято выделять два подтипа гетеротаксии: левопредсердный и правопредсердный изомеризм. Спектр врожденных пороков сердечно-сосудистой системы и абдоминальных органов, входящих в состав этих синдромов, очень широк. Первая публикация, описывающая правопредсердный изомеризм, датируется 1955 г., принадлежит шведскому педиатру и патологоанатому Ивемарку [1]. Впоследствии этот синдром получил его имя – синдром Ивемарка. При правом типе изомерии отмечается развитие по правому типу и патологическая латерализация торакоабдоминальных органов. Для синдрома Ивемарка характерны тяжелые врожденные пороки сердца, патологическая закладка магистральных сосудов и сосудов микрососудистого русла [7, 8]. К числу основных экстракардиальных проявлений синдрома Ивемарка относятся пороки развития легких, агенезия (аплазия) поджелудочной железы, полная общая брыжейка с мальротацией кишечника, аномалии строения, позиции печени, желудка и многое другое. Одним из основных диагностических критериев для постановки правого изомеризма является аспления (или выраженная гипоспления) [9, 10].

В целом частота гетеротаксии составляет 1 на 5000–7000 новорожденных. Встречаемость синдрома Ивемарка - 1 на 10 000–40 000 живорожденных детей и 1% от всех врожденных пороков сердца [11, 12].

Приводим собственное клиническое наблюдение. Необычность данного случая в сочетании гетеротаксии с первичным иммунодефицитом и сосудистой мальформацией.

 

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ

О пациенте

Девочка 2 года 4 месяца. Направлена 18.05.2020 к аллергологу-иммунологу с диагнозом: Синдром Ивемарка. Правосформированное праворасположенное сердце. Гипоспления. Срединное расположение печени и желчного пузыря. Зеркальное расположение легких. Осложнения: СН 2 ФК, полицитемия. Сопутствующий: оперированный ВПС: мембранозный дефект межжелудочковой перегородки. Открытый артериальный проток. Легочная гипертензия 1 степени. Кольпоцефалия. Двусторонняя сенсоневральная тугоухость IV степени.

Основные жалобы – одышка, частое дыхание после умеренной физической и эмоциональной нагрузки, постоянный цианоз кожных покровов и слизистых в покое, стойкое снижение сатурации до 90–93%, резистентное к кислородотерапии. Также родителей беспокоили неусидчивость девочки, задержка речевого развития, нарушение слуха, изменения в анализах крови (полицитемия), геморрагический синдром (экхимозы, петехии) на прием   аспирина. Респираторными инфекциями болела 1раз в 3мес с затяжным кашлевым синдромом, длительной ринореей смешанного характера до 2–3 месяцев.

Анамнез жизни

Ребенок от 3 физиологической беременности. 1 – (2001 г.) – мальчик, умер в возрасте 2 мес. (двусторонняя пневмония, муковисцидоз?), 2 - (2008 г.) - девочка (пороки развития пальцев кистей и стоп), соматически здорова. Наблюдалась регулярно. Патологии во время беременности выявлено не было. Роды оперативным путем в 40 нед., вес 3820 г, рост 57 см, грудное вскармливание до 14 дней, далее специализированная смесь. БЦЖ в 1 год, далее вакцинация по индивидуальному графику, реакция адекватная. Психомоторное развитие: сидит с 8 мес., ходит с 14 мес., первые слоги начала произносить в 9–10 мес., слышала музыку, в дальнейшем потеря способности к разговорной речи в связи с тугоухостью. Наследственность - не отягощена. Родители здоровы.

Анамнез заболевания

Больна с рождения. В клинике - на 2 сутки систолический шум, на 3 сутки жизни ухудшение состояния – одышка, усиление систолического шума, смещение границ сердца вправо. Переведена в отделение интенсивной терапии Областного Перинатального центра, 20 суток находилась на искусственной вентиляции лёгких. Обследование (Эхо-КГ) выявило врождённый порок сердца: мембранозный дефект межжелудочковой перегородки больших размеров (ДМЖП), открытый артериальный проток (ОАП) с признаками гиперволемии малого круга (МКК) кровообращения. Начальная дилатация всех камер. Умеренный стеноз клапана лёгочной артерии. На мультиспиральной компьютерной томограмме (МСКТ) органов грудной клетки наблюдались признаки декстрокардии, гиперволемия в МКК, интерстициальный отек легких с явлениями альвеолярного отека. На МСКТ головного мозга – гипоксически-ишемическое поражение ткани мозга. Врожденный порок развития головного мозга - кольпоцефалия.

После стабилизации состояния в возрасте 35 дней успешно выполнено оперативное лечение - пластика мембранозного дефекта межжелудочковой перегородки, клипирование ОАП.  Далее в 2 месяца переведена в Городскую детскую больницу на второй этап выхаживания. Проводилась симптоматическая терапия хронической сердечной недостаточности, высокой легочной гипертензии, дыхательной недостаточности, гипоксически-ишемической энцефалопатии. Антибактериальная терапия госпитальной полисегментарной пневмонии. Коррекция анемии сочетанного генеза средней степени тяжести, вторичной коагулопатии, связанной с дефицитом белково-синтетической функции печени.

В дальнейшем наблюдалась педиатром и кардиологом по месту жительства, в терапии получала силденафил в суточной дозе 37,5 мг. Дважды консультирована генетиком.

В 2 года 2 месяца обследована в ФГБУ «НМИЦ им. Академика Мешалкина» МЗ России. Проведена ангиография, прямая тензиометрия малого круга кровообращения: давление в правом желудочке 40/-1(20) мм.рт.ст. при системном -105/66 мм.рт.ст.  Выдано заключение консилиума: учитывая нормальное давление в правом желудочке сердца, специфическая терапия лёгочной артериальной гипертензии не показана.

 

Результаты физикального, лабораторного и инструментального исследования

Данные объективного осмотра

При обращении состояние девочки среднетяжелое. Тяжесть обусловлена гипоксемией, ДН I степени. Вес – 14,500, рост – 95 см. Кожа бледная, цианоз слизистых, носогубного треугольника, акроцианоз, в области щёк-множественные пятная диаметром до 1–2 мм-сосудистые звездочки. Незначительная деформация ногтевых пластин и дистальных фаланг по типу «часовых стекол» и «барабанных палочек». Частота дыхания – до 40 в минуту. В лёгких дыхание равномерно ослабленно, хрипов нет. Декстракардия, тоны выслушиваются преимущественно справа от грудины, систолический шум над областью сердца. ЧСС 108/мин, пульс на артериях рук и ног удовлетворительных свойств симметричный. АД на руках 100/60 мм рт ст., SpO2 91%. Живот безболезненный мягкий, печень пальпируется по срединной лини на 1 см ниже края реберной дуги, селезенка не пальпируется.  Реакция на осмотр негативная.

Лабораторно-инструментальные данные.

В общем анализе крови стойкая вторичная полицитемия: повышение гемоглобина до 164 г/л, гематокрита до 42,8%, уровня эритроцитов до 5,52 тыс.

По результатам двукратного иммунологического обследования (табл. 1) выявлено значительное снижение Т-лимфоцитов: зрелых (CD3+), Т-супрессоров (CD8+), Т-хелперов (CD4+). При анализе амбулаторной карты установлено, что в 8 месяцев ребёнку уже проводилось данное обследование, показатели Т-клеточного звена были также снижены. Но интерпретированы по месту жительства как транзиторная дисфункция иммунной системы. Анализ эксцизионных колец перестройки генов T-клеточных рецепторов и иммуноглобулинов выявил значительное снижение наивных Т-лимфоцитов: TREC 152 копий на 100000, при норме 1200–11000, 6,2 копии на 1 мкл, при норме 76–1162. Вирусы Эпштейн-Барра, иммунодефицита человека, цитомегаловирус методом полимеразной цепной реакции в сыворотке крови не обнаружены.

На пульмонографии с болюсным контрастированием сохраняются признаки гипертензии в МКК на фоне застойных изменений - расширение лёгочных вен, выраженное расширения правого желудочка. Гипоспления. Гепатомегалия. При проведении Эхо-КГ: градиент на лёгочной артерии в пределах 7 мм рт.ст, на аортальном клапане до 8 мм рт.ст. 

На основании анамнеза, клинической картины, данных иммунологического обследования, установлен предварительный диагноз: Первичный иммунодефицит неуточнённый. На телемедицинской консультации врачами аллергологами-иммунологами ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России данный диагноз подтверждён, ребенок приглашён на обследование.

В 2 года 7 месяцев ребёнку проведена биопсия легких. Получено микроскопическое описание. Фрагмент ткани лёгкого в состоянии дистелектаза. Определяются рассеянные эктазированные мелкие кровеносные (при иммуногистохимическом исследовании в эндотелии экспрессия CD34, FactorVIII, CD31) сосуды артериального и венозного типа с тонкой мышечной стенкой. Фиброз не выражен.  Эластические мембраны не определяются. Мелкоочаговая лимфоцитарная инфильтрация. Элементов с атипичной или специфической морфологией не выявлено. Гистологические изменения могут соответствовать сосудистой мальформации (в том числе и артериовенозной мальформации).

 Клинический диагноз. Первичный иммунодефицит неуточнённый. Синдром Ивемарка. Правосформированное праворасположенное сердце. Артериовенозная мальформация лёгких. Зеркальное расположение легких.  Гипоспления. Срединное расположение печени и желчного пузыря. Осложнения: СН 2 ФК, полицитемия. Сопутствующий: оперированный ВПС: мембранозный дефект межжелудочковой перегородки. Открытый артериальный проток. Легочная гипертензия 1 степени. Кольпоцефалия. Двусторонняя сенсоневральная тугоухость IV степени.

 

Лечение и исход

 В настоящее время ребёнку проводится заместительная терапия иммуноглобулинами из расчета 0,65 г/кг -10 г/сут 1раз в 4 недели. Профилактическая антимикробная терапия Ко-тримоксазол 5мг/кг/сут-75 мг/сут по триметоприму в профилактическом режиме понедельник, среда, пятница. А также патогенетическая терапия - бевацизумаб 5мг/кг в/в медленно 1 раз в 2 недели. Бевацизумаб -гуманизированное рекомбинантное гиперхимерное моноклональное антитело, которое селективно связывается с биологически активным фактором роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor - VEGF) и нейтрализует его. Терапия лёгочной артериальной гипертензии- силденафил в дозе 37,5 мг/сутки. Состояние девочки стабильное, без динамики.

Прогноз для жизни у ребёнка неблагоприятный. Родители получили исчерпывающую информацию о состоянии здоровья и будущем дочери. Тем не менее на данный момент идёт поиск спонсоров для полного экзомного секвенирования.

Заключение

Синдром Ивемарка является тяжелым и редким заболеванием с нарушенной симметрией тела и множественными пороками органов грудной клетки и брюшной полости.

Ранняя диагностика сопутствующей патологии в ряде случаев позволяет продлить жизнь маленьким пациентам.

Артериовенозная мальформация в рамках данного синдрома ещё более редкий и трудно диагностируемый порок, приводящий к инвалидизации ребенка в результате хронической гипоксии, гипоксемии.

Ранняя диагностика первичного иммунодефицита до того, как у ребёнка возникнет вероятность инфекции, чрезвычайна важна. Детей с множественными врождёнными пороками развития необходимо направлять на консультацию к аллергологу-иммунологу с целью исключения первичного иммунодефицита.

 

Дополнительная информация

Источник финансирования.

Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении поисково-аналитической работы.

Funding source. This publication was not supported by any external sources of funding.

Информированное согласие на публикацию.

Авторы получили письменное согласие законных представителей пациента на публикацию медицинских данных.

Consent for publication. The authors obtained the patient’s consent of the patient’s legal representatives to publish the medical data

Благодарности.

Выражаем благодарность врачам кардиологам ГБУЗ Областной клинической и Областной детской клинической больницы г. Иркутска, врачам аллергологам-иммунологам ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им.

Таблица 1

Иммунограммы пациентки

Table 1

Results of immunological examination of the patient

Показатели

Результат 02.09.2018

Результат 18.05.2020

Результат 20.06.2020

HLA DR+CD3+ %

0,9

0,9

0,8

HLA DR +CD3+*109

0,009

0,009

0,009

HLA DR+CD- %

44

46

38,5

HLA DR+CD-*109

0,465

0,496

0,468

CD19+%

44,1

42,8

36,7

CD19+*109

0,465

0,462

0,447

ИРИ

2,65

2,73

2,29

CD56+CD16+%

17,3

16,5

26,1

CD56+CD16+*109

0,119

0,117

0,318

CD3+% (норма 58,2-66,6)

33,1

32,6

32,6

CD3+*109 (норма 1,7-3,0)

0,365

0,351

0,397

CD8+% (норма 18,1-24,7)

7,9

8,6

9,4

CD8+*109/л (норма 0,6-1,1)

0,091

0,093

0,114

CD4+% (норма 33,8-42,8)

22,1

23,5

21,5

CD4+*109/л (норма 1-1,9)

0,251

0,254

0,261

IgG мг/дл

865

878

919,1

IgA мг/дл

87,0

92,9

113,4

IgM мг/дл

77,1

79,6

72,7

Фагоцитарная активность%

43

48

67

Фагоцитарное число

2,23

2,33

2,63

×

About the authors

Tatyana Pavlova

Irkutsk State Medical Academy of Postgraduate Education – Branch Campus of the Russian Medical Academy of Continuing Professional Education;
Irkutsk State Regional Children’s Clinical Hospital

Author for correspondence.
Email: tabopav@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0003-3403-4447

Cand. Sc. (Med.), Doctor Allergist-Immunologist, Teaching Assistant

Russian Federation, г Иркутск, ул Сибирская, д 24, кв 50

References

  1. Konstantinidou A., Sifakis S., Koukoura O., Mantas N., Agrogiannis G., Patsouris E. Pancreatic aplasia in a fetus with asplenia-cardiovascular defect-heterotaxy (Ivemark syndrome). Birth defects research. Part A.// Clinical and molecular teratology. 2008. Vol. 82, N 8. P/ 601–604. doi: 10.1002/bdra.20467.
  2. Hrusca A., Rachisan A.L., Lucian B., Oprita S., Manole S., Cainap S. Ivemark syndrome-a rare entity with specific anatomical features // Rev Med Chil. 2015.Vol. 143, N 3. P. 383–386. doi: 10.4067/S0034- 98872015000300014.
  3. Ezhova V.V., Pavlenko L.I., Voinceva A.A., Bakulina E.G. Prenatal diagnosis ofrare congenital malformations and syndromes. Ivemark syndrome // Prenatal Diagnosis. 2011. Vol. 10, N 3. P. 243–246. (in Russ)
  4. Medvedev M.V., Romanenkova O.S., Grammatikova O.A., Ezhova V.V., Zaharov V.V., Marchenko N.P., Nosova A.Yu., Sleptsov A.R., Shevchenko E.A., Esetov M.A. Right atrial isomerism: a multicenter analysis of 12 prenatal diagnosis cases // Prenatal Diagnosis. 2016. Vol. 15, N 2. P. 102–108/ doi: 10.21516/2413–1458-2016-15-2-102-108. (in Russ)
  5. Sokolnik V.P. Molecular basis of several lung malformations // Medical Journal. 2018. Vol. 1. N 63/ P. 46–50. (in Russ)
  6. Medvedev M.V., Romanenkova O.S., Belyaev A.V., Blinov A.Yu., Grammatikova O.A., Zaharov V.V., Lutaya E.D. and alt. Left atrial isomerism: a multicenter analysis of 24 prenatal diagnosis cases // Prenatal Diagnosis. 2016. Vol. 5. N 1. P. 19–25. (in Russ)
  7. Kumar I., Bhatia A., Sodhi K.S., Khandelwal N. Partial anomalous hepatic venous drainage into left-sided atrium with right isomerism: A case report with review of literature // Indian J Radiol Imaging. 2017. Vol. 27. N 2. C. 177–180. doi: 10.4103/0971-3026.209208.
  8. Würfel C., Brückner S., Aust D.E., Straub S., Hauck F., Laass M.W. Intestinal microvascular malformations and congenital asplenia in an adolescent possibly expanding the phenotype of Ivemark syndrome // Eur J Gastroenterol Hepatol. 2011. Vol 23. N12. P. 1258–1261. doi: 10.1097/MEG.0b013e328349e28a.
  9. Erdem S.B., Genel F., Erdur B., Ozbek E., Gulez N., Mese T. Asplenia in children with congenital heart disease as a cause of poor outcome // Cent Eur J Immunol. 2015. Vol. 40. N 2. P. 266–269. doi: 10.5114/ceji.2015.5284.
  10. Agarwal H., Mittal S.K., Kulkarni C.D., Verma A.K., Srivastava S.K. Right isomerism with complex cardiac anomalies presenting with dysphagia – a case report // J Radiol Case Rep. 2011. Vol. 5. N 4. P. 1–9. doi: 10.3941/jrcr. v5i4.702.
  11. Petitpierre F., Alberti N., Raffray L., Durieux M., Veron A., Perez J.T. et al. Acute pulmonary embolism revealing Ivemark syndrome in an adult // Diagn Interv Imaging. 2013. Vol. 94. N 3. P. 333–335. doi: 10.1016/j.diii.2012.11.001.
  12. Mishra S. Cardiac and Non-Cardiac Abnormalities in Heterotaxy Syndrome // Indian J Pediatr. 2015Vol. 82. N 12. P. 1135–46. doi: 10.1007/s12098-015–1925-x.

Supplementary files

There are no supplementary files to display.

Statistics

Views

Abstract: 49

PDF (Russian): 11

Article Metrics

Metrics Loading ...

Dimensions

PlumX


Copyright © Pharmarus Print Media,



This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies