Pharmacological profile of antihistamines: focus on unwanted drug interactions

Full Text

Гистамин и вектор движения при разработке новых антигистаминных препаратов (АГП)

Гистамин – одно из наиболее изученных соединений в медицине, первый описанный биогенный амин, медиатор воспаления и аллергии [1]. Фармакологический вектор научно-практических исследований в области антигистаминных средств, логика разработки новых антигистаминных препаратов (АГП) подчиняются основным правилам и закономерностям клинической фармакологии – фармакодинамике и фармакокинетике. Согласно законам фармакодинамики, чтобы быть эффективным, активное начало лекарственного средства должно перебрать точки приложения действия, найти и связаться со своей специфической мишенью. Переформулировав крылатое выражение, можно сказать: «скажи мне, кто твоя мишень, и я скажу, какой ты препарат».

Действительно, антиаллергические свойства АГП напрямую зависят от способности активного вещества (биластина, дезлоратадина, фексофенадина, цетиризина и др.) образовывать комплексы с Н₁-подтипом рецепторов гистамина. АГП не являются конкурентными антагонистами Н₁-рецепторов и связываются с ними в местах, отличных от гистамина. Современное представление о механизме действия Н₁-блокаторов связано с конформацией и стабилизацией Н₁-рецепторов в неактивном состоянии (обратный агонизм), а не с чистой блокадой рецепторов, препятствуя агонист-индуцируемой их активации.

Кратко фармакодинамические принципы можно сформулировать как:

1) таргетная (target – англ. мишень) природа – one-drug-one-target; 2) токсичность и побочные эффекты опосредованы взаимодействием активных веществ с нетаргетными структурами, так называемыми off-target pathways.

Молекулярные мишени действия лекарственных веществ сгруппированы в 7 основных классов. С фармакодинамической точки зрения принципиально разделение молекулярных мишеней на внеклеточные (например, растворимые формы цитокинов – интерлейкины-4, -12, -13, -17), мембранные (ионные каналы; транспортеры; мембранные рецепторы, например рецепторы, сопряженные с G-белками), внутриклеточные (ферменты, ядерные рецепторы из семейства факторов транскрипции).

Преимущества мембранных рецепторов как мишеней действия лекарственных веществ (например, GCPRs, G-protein-coupled receptors) состоят в доступности для высокомолекулярных лигандов, запуске сверхбыстрых эффектов (изменение мембранного потенциала), возможности интернализации, осуществлении кэппинга (capping phenomenon).

Преимущества внутриклеточных рецепторов как мишеней действия лекарственных веществ заключаются в доступности липофильным лигандам, возможности отсекать гидрофильные и высокомолекулярные сигнальные молекулы, отсутствии необходимости использовать вторичные мессенджеры (second messengers), а для реализации геномных эффектов нет необходимости в использовании сложных киназных каскадов (МАРK-, NF-kB-, Ras-, PI3K/AKT/mTOR-, JAK/STAT-, wnt-внутриклеточные сигнальные пути).

Н₁-рецепторы принадлежат к мембранным рецепторам (GCPRs).

Какие задачи стоят перед разработкой новых АГП

Если эффективность лекарственной терапии соотносится с числом распознанных и оккупированных мишеней, то повышение дозы АГП, последующее увеличение локальной концентрации активных веществ в месте действия должно приводить к усилению фармакодинамических эффектов этого лекарственного средства. Что ограничивает наши возможности по увеличению разовой или суточной дозы препарата? Токсические и побочные эффекты, риск которых зависит в том числе от режима дозирования.

Побочные эффекты в зависимости от механизма развития делятся на on-target и off-target pathways. К первым относятся симптомы передозировки, избыточное действие антикоагулянтов, ингибиторов протонной помпы (ИПП), гипотензивных средств и т. д., к off-target pathways — взаимодействия действующего начала с нетаргетными структурами, например АГП с М-холинорецепторами слизистых дыхательных путей, дисбиотическое влияние антибиотиков на кишечную микробиоту, миопатия на фоне терапии статинами.

Токсичность (кардиотоксичность, гепатотоксичность, нейротоксичность и т. д.) является результатом взаимодействия активных веществ с соответствующими молекулярными структурами проводящей системы сердца (удлинение интервала QT в результате комплексообразования с калиевыми каналами типа hERG); метаболизма ферментами печени (образование промежуточных токсических продуктов), вовлечения биомакромолекул центральной нервной системы (ЦНС), расположенных за пределами гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), что проявляется ажитацией, седацией, тремором, возбуждением.

Лишь «идеальный» АГП находит и образует комплекс только с целевыми Н₁-рецепторами (например, расположенными в слизистой оболочке носа). В разовой терапевтической дозе АГП содержится около квинтиллиона активных молекул (10¹⁷–10¹⁸), что в 1000–10 000 раз превышает число целевых Н₁-рецепторов – их терапевтических мишеней. С увеличением дозы селективность АГП утрачивается, риск токсических побочных эффектов возрастает. Именно поэтому эффективная фармакотерапия неизбежно сопровождается риском развития нежелательных побочных эффектов (вопросы переносимости и безопасности терапии). Установить оптимальный терапевтический диапазон концентрации/дозы АГП, сохранить баланс эффективность/безопасность призваны клинические исследования (I и II фазы).

Фармакокинетика – это взгляд на фармакотерапию со стороны организма, описывается в терминах «всасывание», «распределение», «метаболизм» и «выведение» (Absorption, Distribution, Metabolism and Extraction — ADME). Большинство лекарственных веществ, в том числе АГП, не могут рассчитывать на «гостеприимную встречу», так как являются чужеродными для организма. Поскольку они имеют небольшие размеры (молекулярная масса обычно не превышает 500 Да), их распознавание и выведение становятся задачами двух органов – печени и почек. Нормальная физиологическая концентрация ксенобиотика равна 0. Следовательно, работа элиминационных систем – ферментов метаболизма гепатоцитов, фильтрационных и секреторных механизмов в эпителии почечных канальцев, — направлена на эффективное снижение плазменных концентраций ксенобиотика до минимальных уровней по принципу asap (as soon as possible — как можно скорее).

С точки зрения фармакокинетики, идеальный препарат имеет короткий путь/трек: он с трудом преодолевает тканевые барьеры, нигде не накапливается, не связывается, не метаболизируется, быстро выводится в неизменном виде.

Почему практическая задача получить нейтральную активную молекулу так трудновыполнима, чаще всего лежит за границами возможностей фармакологии?

Что представляет собой с химической точки зрения соединение, которое «нигде не накапливается, не связывается с мишенями, не метаболизируется, быстро выводится в неизменном виде»? Это химически инертное соединение, у него отсутствует активность, то есть химически активные группировки, которые определяют его фармакодинамическую активность – способность избирательно находить и прочно связывать специфические молекулярные мишени действия.

При разработке и создании новых лекарственных средств необходимо учитывать фармакологическую диалектику, согласовав задачи фармакодинамики (быстро найти целевые мишени, обеспечивая высокую степень их оккупации/насыщения) и фармакокинетические задачи организма по нейтрализации и элиминации активного действующего начала.

Таким образом, эффективное и безопасное антигистаминное средство должно соответствовать следующим критериям:

• высокий аффинитет/сродство к Н₁-рецепторам гистамина;
• метаболическая нейтральность;
• минимальный риск нежелательных лекарственных взаимодействий (НЛВ).

Различия фармакологического профиля АГП I и II поколений

АГП I поколения (седативные) имеют ряд нежелательных побочных эффектов, обусловленных их низкой специфичностью к H₁-рецепторам (сухость слизистых оболочек, задержка мочи, тахикардия, повышение аппетита и др.), непродолжительным действием (требуют 2–4-кратного применения), липофильностью и высоким прохождением через ГЭБ (выраженное седативное действие), развитием тахифилаксии (быстрое привыкание и снижение эффекта). Применение АГП I поколения ограничивается их побочными эффектами, а также неблагоприятным, потенцирующим взаимодействием с алкоголем, психотропными и снотворными средствами.

На рис. 1 схематично представлена химическая природа различий АГП I и II поколений. Учитывая филогенетическую связь H₁-рецептора с мускариновыми рецепторами ацетилхолина, а также эволюцию АГП I поколения из фармакологических средств с холинергической активностью (химические производные холинергических средств), неудивительно, что АГП I поколения обладают низкой селективностью по отношению к H₁-рецепторам и обычно вызывают антимускариновые эффекты [1].

Рис. 1. Химическая природа различий АГП I и II поколения [2]. ГЭБ – гематоэнцефалический барьер

Разработка АГП II поколения

В 70–80-е годы ХХ века на смену АГП I поколения пришли высокоспецифичные и высокоаффинные АГП II поколения. Препараты второго поколения характеризуются слабым взаимодействием с другими системами природных биологически активных аминов (серотонин, дофамин, норадреналин) и ограниченным проникновением через ГЭБ, их обычно называют неседативными Н₁-АГП. Несмотря на клиническую эффективность, терфенадин и астемизол были отозваны производителями в 1997 и 1999 гг. соответственно из-за связи их использования с возникновением потенциально жизнеугрожающих форм сердечной аритмии (реакции лекарственного взаимодействия).

Опыт клинических исследований и реальной медицинской практики позволил Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (European Academy of Allergy and Clinical Immunology) в согласительном документе ARIA определить основные требования к блокаторам Н₁-рецепторов, в полной мере соответствующие свойствам АГП II поколения:

• селективная блокада Н₁-рецепторов;
• высокий антиаллергический эффект;
• быстрое наступление клинического эффекта и большая продолжительность действия (в течение 24 ч);
• отсутствие тахифилаксии;
• отсутствие клинически значимых взаимодействий с пищей и лекарственными препаратами.

Фармакокинетический профиль АГП

Остановимся подробно на механизмах развития нежелательных лекарственных взаимодействий (НЛВ) АГП.

Нежелательные фармакокинетические взаимодействия основаны на пересечении путей двух и более различных лекарственных препаратов, включенных в комплексную/сочетанную фармакотерапию. Выделяют три главные точки пересечения (перекрестка) путей лекарственных веществ в организме – основы НЛВ (рис. 2).

Рис. 2. Три основных фармакокинетических «перекрестка» – основа механизмов развития НЛВ

Первый «перекресток» – печеночные ферменты системы Р450, наиболее изученный уровень НЛВ. В метаболизм лекарственных веществ основной вклад вносят 8 изоформ Р450 (рис. 3).

Рис. 3. Вклад различных изоферментов Р450 в метаболизм лекарственных веществ

Какой путь печеночного метаболизма предпочтительнее, участие какого изофермента Р450 в метаболизме лекарственных препаратов несет наименьший риск НЛВ? Это не теоретический вопрос, так как при создании нового лекарственного вещества выбирается путь его метаболизма, и может быть задан определенный изофермент Р450. Рассмотрим «за» и «против» на конкретном примере (табл. 1). Преимущества одного изофермента являются недостатком другого изофермента и наоборот. Изофермент 3А4(5) участвует в метаболизме более половины всех известных лекарственных веществ. Отсюда широкий спектр ингибиторов, включая флавоноиды фруктовых соков (нарингин в грейпфрутовом, гесперидин в апельсиновом, рутин и кверцитин в яблочном). В то же время нет данных о клинически значимых полиморфизмах 3А4(5), следовательно, вариабельность фармакокинетики низкая, клинический ответ предсказуем, и нет необходимости в генотипировании пациентов. Для изоферментов 2С9 и 2С19 характерен выраженный полиморфизм – наличие каталитически менее выраженных форм. Гетерозиготное и особенно гомозиготное носительство аллельных вариантов обусловливает снижение скорости и выраженности печеночного метаболизма.

Таблица 1. Преимущества и недостатки метаболизма лекарственных веществ различными изоферментами Р450

Суммарные сведения о печеночном метаболизме антигистаминных средств приведены на рис. 4. Преимущественно CYP3A4 и CYP2D6 участвуют в метаболизме ряда АГП — эбастина, лоратадина, рупатадина. Активный печеночный метаболизм существенно повышает риск НЛВ.

Рис. 4. Фармакокинетический профиль АГП II поколения [3]

Результаты изучения метаболического профиля биластина представлены на рис. 5. После однократного применения до 95% принятой дозы биластина (20 мг) выводится в неизмененном виде почками (28,3%) и с желчью (66,5%). Такой профиль элиминации существенно снижает потенциальный риск метаболического межлекарственного взаимодействия.

Рис. 5. Метаболический профиль биластина. Изучение влияния биластина (0,2–20 мкм) на активность различных изоферментов цитохрома Р450 in vitro (микросомы печени человека) [4]

Второй «перекресток» (см. рис. 2) – транспортные белки на поверхности гепатоцитов, обращенной в сторону перисинусоидального пространства Диссе и люминальной мембраны эпителия проксимального канальца нефрона. Указанные мембранные переносчики органических анионов (ОАТР) осуществляют захват лекарственных веществ из крови и перенос их в гепатоциты, а также принимают участие в секреции/реабсорции в почечных канальцах.

Клинически значимые НЛВ на этом этапе отмечены для статинов, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), диуретиков. Взаимодействие на уровне ОАТР может снижать лечебное действие гиполипидемической терапии, повышать риск побочных эффектов НПВП (НПВП-гастропатии), вызывать нежелательные проявления метаболических эффектов диуретиков из группы тиазидов. Для АГП не характерны НЛВ на уровне ОАТР за исключением эбастина и фексофенадина (табл. 2).

Таблица 2. Фармакокинетический профиль АГП II поколения: взаимодействие на уровне ОАТР [5]

Примечание. ND – данные отсутствуют.

Третий «перекресток» (см. рис. 2) – Р-гликопротеин (Рgp, ABCB1-белок) эпителиоцитов тонкого кишечника – область абсорбции пероральных форм АГП, эпителий проксимального канальца и ГЭБ. Основная задача Р-гликопротеина – осуществлять эффлюкс, то есть выбрасывать обратно в просвет кишечника поглощенные лекарственные вещества, активно (с затратой энергии, полученной при гидролизе АТФ) препятствовать реабсорбции лекарственных веществ в нефроне, проникновению через ГЭБ. Эта защитная функция Р-гликопротеина обусловливает снижение биодоступности ксенобиотиков, к которым относится большинство известных лекарственных веществ, в том числе и АГП. По отношению к Р-гликопротеину лекарственное вещество может выступать как субстрат, ингибитор или активатор [6].

Как оценить риск взаимодействия: практические советы от фармаколога

Важным инструментом для оценки лекарственных взаимодействий служит использование электронных сервисов/помощников. В 2013 г. Минздрав России объявил о запуске нового федерального сервиса «Взаимодействие лекарственных средств». Однако в настоящее время открытый доступ к нему закрыт (egisz.rosminzdrav.ru). Удобной альтернативой служит зарубежный электронный сервис проверки взаимодействия лекарственных средств, доступный по ссылке http://www.rxlist.com/drug-interaction-checker.htm. Drug Interactions Checker (контролер лекарственных взаимодействий), с контентом на основе документов FDA, врачебного клинического опыта и официальных материалов фармацевтической продукции (summary of product characteristics – SPC, суммарная характеристика фармацевтического продукта). Сервис удобен в использовании, имеет понятный интерфейс, позволяет быстро оценить риск взаимодействия не только комбинации нескольких лекарственных веществ, но и в сочетании с некоторыми продуктами питания (зеленый чай, фруктовые соки, кофеин- и алкогольсодержащие продукты). Внешний вид веб-страницы Drug Interactions Checker приведен на рис. 6, а. Электронный помощник имеет 2 опции: для пациентов и представителей медицинского сообщества. При возникновении трудностей с переводом можно ориентироваться на пиктограммы, которые соответствуют одному из четырех вариантов взаимодействия (рис. 6, б): сочетанный прием противопоказан, потенциально серьезное лекарственное взаимодействие, потенциально клинически значимое взаимодействие, риск минимален или клинически незначим. Количество одновременно анализируемых препаратов, как и число учитываемых взаимодействий, не ограничено. Из недостатков можно выделить следующий: список активных лекарственных веществ ограничен присутствующими на фармацевтическом рынке США препаратами.

Рис. 6. Интерфейс электронного сервиса проверки взаимодействия лекарственных средств Drug Interactions Checker (а) и четыре варианта представления результатов оценки риска взаимодействия (б). Режим доступа:www.rxlist.com/drug-interaction-checker.htm

Сравнительные характеристики биластина с фексофенадином и другими АГП

Экспериментальные данные свидетельствуют, что фексофенадин и биластин являются субстратами для Р-гликопротеина. Сочетанное применение фексофенадина и ингибитора P-гликопротеина приводит к повышению плазменных концентраций фексофенадина в три раза. Установлено повышение биодоступности биластина при его совместном применении одновременно с кетоконазолом, эритромицином или дилтиаземом. Взаимодействием на уровне Р-гликопротеина кишечника объясняется низкая биодоступность при пероральном приеме фексофенадина (среднее значение 33–35%), биодоступность биластина при приеме внутрь составляет 61%.

На вопрос, в чем причина минимального риска седации при назначении АГП II поколения биластина и фексофенадина, следует отвечать — функциональной активности P-гликопротеина. Именно биластин и фексофенадин обладают минимальным риском побочных эффектов со стороны ЦНС (Non-Brain-Penetrating Antihistamines). Среди Н₁-АГП II поколения цетиризин проявляет более заметный седативный эффект, чем другие.

При анализе результатов клинических исследований II и III фаз (двойные слепые плацебокотролируемые исследования) эффективности и безопасности АГП, которые включали более 2000 пациентов, частота сонливости после применения биластина 20 мг (3,52%) была сравнима с плацебо (2,86%). Для сравнения, цетиризин 10 мг (7,58%) и левоцетиризин 5 мг (6,08%) вызывали значительно более высокую (p<0,05) частоту встречаемости сонливости, чем плацебо. Частота встречаемости сонливости на фоне приема 10 мг цетиризина была значительно выше (p<0,001), чем при использовании биластина 20 мг (рис. 7).

Рис. 7. Нежелательные центральные эффекты (сонливость) АГП II поколения [7]. NS – различия статистически недостоверны

Биластин (20–80 мг) не усиливает действие этанола на ЦНС. Психомоторные реакции после одновременного приема этанола и биластина в дозе 20 мг были сходны с таковыми после одновременного приема этанола и плацебо [4]. При одновременном приеме биластина в дозе 20 мг и лоразепама в дозе 3 мг в течение 8 дней усиления ингибирующего влияния лоразепама на ЦНС не выявлено.

Фармакологические отличия свойств биластина и фексофенадина можно сформулировать в двух положениях.

1. Биластин обладает в 5 раз более высоким сродством к Н₁-рецептору по сравнению с фексофенадином.
2. Биластин имеет минимальный риск побочного центрального действия. В связи с относительно ограниченным потенциалом преодолевать ГЭБ биластин обладает наиболее низким уровнем связывания с Н₁-рецепторами в головном мозге из всех исследованных АГП (рис. 8).

Рис. 8. Зависимость рецепторной оккупации центральных Н1-рецепторов и седативные свойства АГП [8]

Цвиттер-ионные структуры и биластин, заключение о его индивидуальных особенностях

Важно отметить, что особенности фармакологического профиля определенного АГП отражены в его химической структуре. Другими словами, если АГП приписываются уникальные характеристики, то этот препарат должен обладать особенными свойствами пространственной/химической природы. Именно поэтому по ходу изложения темы будем обращаться к особенностям строения и сравнивать структуры различных АГП.

Рассмотрим химические формулы АГП (рис. 9). АГП II поколения делятся на 2 группы: в форме цвиттер-ионов, биполярные (A), содержащие карбоксильные группы, и монополярные (B). Цвиттер-ионная структура имеет пространственно разделенные положительный и отрицательный заряды (биполярная структура). Монополярные АГП, содержащие аминогруппу, проявляют только катионные (+) свойства. Следовательно, фармакологический профиль моно- и биполярных АГП имеет особенности (подробно будет рассмотрено ниже).

Рис. 9. Особенности химического строения АГП II поколения. Символ (*) указывает на асимметричный углерод, существование оптических изомеров, в том числе энантиомеров (для цетиризина, фексофенадина); символ (#) указывает на двойную связь, наличие цис-трансизомеров (олопатадин); символ ($) указывает на пролекарство, которое в организме превращается в активный метаболит (лоратадин, рупатадин)

Химически реакционные группы (фармакофоры), ответственные за способность биластина и фексофенадина образовывать комплексы с Н₁-рецепторами, выделены цветом (рис. 10). «Эластичность» молекулы биластина (способность к индуцированному изменению конформации) лежит в основе строгой комплементарности биластина к узнающему сайту Н₁-рецептора, то есть высокого аффинитета. Экспериментальная оценка подтверждает этот вывод: константа диссоциации (Кд) комплекса биластин-рецептор находится в диапазоне наномолярных концентраций.

Рис. 10. Графическое представление взаимодействия биластина и фексофенадина с лигандсвязывающим доменом H1-рецептора. Молекулярный докинг in silico рецепторного комплекса выполнен с использованием метода компьютерного моделирования (CHARMm force field, Dassault Systèmes, Cedex, Франция)

В общем виде проникновение через ГЭБ зависит от градиента концентрации, гидрофильных свойств, размера молекулы и ее заряда. Обращает на себя внимание (рис. 11), что средняя молекулярная масса АГП II поколения составляет около 310 Да, а молекулярные массы фексофенадина и биластина существенно выше (501 и 463 Да соответственно).

Рис. 11. Химическая природа различий АГП II поколения [8]

Молекула биластина как представителя АГП со свойствами цвиттер-иона несет одновременно положительный и отрицательный заряд при физиологическом значении pH, затрудняя его проникновение в мозг. Особенности химической природы молекулы биластина нашли отражение в специфическом фармакологическом профиле АГП (брендовое наименование Никсар). В исследованиях in vitro показана высокая специфическая аффинность биластина к Н₁-рецепторам при очень низкой аффинности к другим рецепторам гистамина (Н₂, Н₃, Н₄), серотонина, брадикинина, М-холино- и адренорецепторам. По данному показателю биластин в 3 раза превосходит цетиризин и в 5 раз – фексофенадин. В 2011 г. биластин пополнил арсенал АГП, поскольку обладал благоприятным фармакологическим профилем, обусловленным его индивидуальными молекулярными свойствами. Стандартная рекомендуемая доза биластина составляет 20 мг однократно в сутки. Антигистаминный эффект начинается через 30 мин, максимальный эффект персистирует с 30-й минуты до 26 ч. Так как биластин практически не метаболизируется в организме и экскретируется в основном в неизмененном виде, то при печеночной недостаточности повышение его системной биодоступности выше безопасного уровня маловероятно; биластин не проявляет кардиотоксического эффекта. Биластин – современный АГП, благоприятный профиль безопасности которого объясняется его высокой селективностью по отношению к H₁-рецепторам, отсутствием печеночного метаболизма, наличием эффлюксных механизмов в ГЭБ, минимальным риском развития НЛВ. В большинстве случаев биластин обладает хорошей переносимостью; в стандартной терапевтической дозе он отличается менее выраженным седативным потенциалом по сравнению с другими АГП II поколения.

Заключение

Фармакологический вектор разработки идеального АГП предусматривает решение трех главных задач. Во-первых, препарат должен обладать максимальной селективностью по отношению к Н₁-рецепторам. Во-вторых, быть метаболически нейтральным. В-третьих, обладать минимальным риском развития НЛВ. Первая задача в настоящее время решена: современные АГП обладают предельным для низкомолекулярных веществ аффинитетом к Н₁-рецепторам. Так, константа диссоциации (Кд) комплекса биластин–рецептор находится в диапазоне наномолярных концентраций. Дальнейшее увеличение селективности возможно только при использовании технологии биологических высокомолекулярных средств. Вторая задача, а именно создание полностью метаболически нейтральной активной молекулы АГП, которая выводится из организма в неизмененном виде, представляется неосуществимой. Наличие в химической структуре АГП реакционно-активных химических радикалов и групп (они необходимы для обеспечения первой задачи – высокого сродства к Н₁-рецепторам) не позволяет АГП обойти метаболические системы печени. На этом пути у АГП есть выбор: метаболизм с участием системы цитохрома Р450 или без участия микросомального окисления. Активный печеночный метаболизм АГП ферментами системы цитохрома Р450 (эбастин, лоратадин, рупатадин) существенно повышает риск НЛВ. При решении третьей фармакологической задачи – минимизации риска НЛВ – принимают во внимание существование трех основных пересечений путей лекарственных препаратов в организме — печеночные ферменты системы Р450, ОАТР, Р-гликопротеины. Благоприятный метаболический профиль элиминации биластина существенно снижает потенциальный риск НЛВ. В то же время фексофенадин и биластин – субстраты для Р-гликопротеина. Совместное применение фексофенадина с кетоконазолом, эритромицином или дилтиаземом приводит к повышению плазменных концентраций фексофенадина в три раза. Однако именно участие P-гликопротеина в элиминации биластина и фексофенадина лежит в основе минимального риска седации при их назначении. Итак, идеальный АГП не может быть создан, поэтому у нас всегда есть выбор, основанный на индивидуальных свойствах молекулы АГП.

About the authors

Alexander S. Dukhanin

Author for correspondence.
Email: das03@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0003-2433-7727

Professor at the Department of Molecular Pharmacology and Radiobiology, MD, PhD, Professor

References

Supplementary files

Supplementary Files

Action

1. JATS XML

Download

2. Figure: 1. The chemical nature of the differences between AGPs of the I and II generations [2]. BBB - blood-brain barrier

Download (132KB)

Indexing metadata

3. Figure: 2. Three main pharmacokinetic "crossroads" - the basis of the mechanisms of development of NLV

Download (137KB)

Indexing metadata

4. Figure: 3. Contribution of various P450 isoenzymes to drug metabolism

Download (66KB)

Indexing metadata

5. Figure: 4. Pharmacokinetic profile of II generation AGP [3]

Download (101KB)

Indexing metadata

6. Figure: 5. The metabolic profile of bilastine. Study of the effect of bilastine (0.2–20 μm) on the activity of various isozymes of cytochrome P450 in vitro (human liver microsomes) [4]

Download (100KB)

Indexing metadata

7. Figure: 6. Interface of the electronic drug interaction checker Drug Interactions Checker (a) and four options for presenting the results of interaction risk assessment (b). Access mode:www.rxlist.com/drug-interaction-checker.htm

Download (161KB)

Indexing metadata

8. Figure: 7. Undesirable central effects (drowsiness) of II generation AGP [7]. NS - differences are not statistically significant

Download (49KB)

Indexing metadata

9. Figure: 8. Dependence of the receptor occupation of the central H1 receptors and the sedative properties of AGP [8]

Download (202KB)

Indexing metadata

10. Figure: 9. Features of the chemical structure of AGP II generation. The symbol (*) indicates an asymmetric carbon, the existence of optical isomers, including enantiomers (for cetirizine, fexofenadine); symbol (#) indicates a double bond, the presence of cis-trans isomers (olopatadin); the symbol ($) indicates a prodrug that is converted in the body into an active metabolite (loratadine, rupatadine)

Download (138KB)

Indexing metadata

11. Figure: 10. Graphical representation of the interaction of bilastine and fexofenadine with the ligand binding domain of the H1 receptor. Molecular in silico docking of the receptor complex was performed using the method of computer simulation (CHARMm force field, Dassault Systèmes, Cedex, France)

Download (175KB)

Indexing metadata

12. Figure: 11. The chemical nature of the differences in AGP of the second generation [8]

Download (184KB)

Indexing metadata