Efficacy and safety of the antileukotriene drugs: relevant data. RAACI experts conclusion

Full Text

Цистеиниловые лейкотриены (Цис-ЛТ) (ЛТC4, ЛTD4, ЛTE4), обладающие выраженными провоспалительными и бронхоконстрикторными свойствами, являются важными медиаторами, участвующими в патогенезе бронхиальной астмы (БА) и аллергического ринита (АР). Цис-ЛТ активируют по крайней мере два типа рецепторов на гладкомышечных клетках, индуцируя их сокращение, и на эндотелиальных клетках, увеличивая проницаемость сосудов, причем в отношении влияния на сосудистую проницаемость они в 100 раз эффективнее гистамина. Кроме этого, эти медиаторы усиливают приток эозинофилов и других воспалительных клеток, стимулируют пролиферацию и дифференцировку миофибробластов и таким образом способствуют развитию субэпителиального фиброза. Подавляющее большинство фармакологических эффектов Цис-ЛТ, имеющих отношение к патогенезу БА и АР, осуществляются через активацию специфических цис-ЛТ₁-рецепторов, расположенных на тучных клетках, моноцитах и макрофагах, эозинофилах, базофилах, нейтрофилах, Т- и В-лимфоцитах, гладкомышечных клетках, бронхиальных фибробластах и эндотелиальных клетках. Поэтому применение фармакологических препаратов, являющихся антагонистами цис-ЛТ₁-рецепторов (монтелукаст, зафирлукаст и пранлукаст), является давно одобренной во многих странах мира и хорошо зарекомендовавшей себя фармакотерапией БА и АР у взрослых и детей. Самым часто применяемым препаратом этой группы является монтелукаст.

Cуществует большая доказательная база рандомизированных клинических исследований и исследований в реальной практике, демонстрирующих эффективность монтелукаста в подавлении симптомов и улучшении легочной функции при БА, уменьшении частоты обострений астмы и потребности в короткодействующих агонистах â₂-адренорецепторов (КДБА), уменьшении эозинофилии крови и мокроты у взрослых и детей с БА различной степени тяжести [1,  2]. Монотерапия антагонистами лейкотриеновых рецепторов (в частности монтелукастом) может быть альтернативой ингаляционным глюкокортикостероидам (ИГКС) у пациентов с легкой персистирующей БА (ступень 2), не желающих или по каким-то причинам не могущих принимать ИГКС, что отмечено в федеральных и международных руководствах по БА [3,  4]. На ступенях 3 и 4 монтелукаст может быть альтернативой комбинированной терапии [вместо дополнения к ИГКС длительнодействующих агонистов â₂-адренорецепторов (ДДБА) можно добавить антагонист ЛТ-рецепторов] [3,  4]. Цис-ЛТ являются медиаторами, активно участвующими в формировании воспаления и в верхних дыхательных путях при АР, поэтому антилейкотриеновые препараты наиболее полно отвечают принципу единой системной терапии БА и АР. Существует множество исследований, доказывающих эффективность монтелукаста у пациентов с АР [5–7].

В марте 2020 г. FDA (Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) потребовало внести информацию о возможных серьезных изменениях в поведении и настроении пациентов в результате терапии монтелукастом (оригинальный монтелукаст и генерики) в виде предупреждения на каждой упаковке лекарственного препарата.

В этой связи возникает много вопросов у практикующих врачей относительно пользы и риска терапии монтелукастом пациентов с БА и АР.

Вопрос: Насколько новой является информация о побочных психоневрологических эффектах монтелукаста, опубликованная FDA?

Монтелукаст считается безопасным лекарственным препаратом, связанным с появлением лишь нескольких побочных реакций, обычно по виду и частоте не отличающихся от реакций, возникающих на плацебо. Общая распространенность нежелательных побочных реакций по результатам клинических исследований свидетельствует, что она сопоставима с плацебо, и назначение монтелукаста в качестве дополнительной терапии не увеличивает частоту этих реакций у взрослых и детей по сравнению с терапией ИГКС и ДДБА, что было продемонстрировано в ряде мета-анализов [1,  2,  8]. Наиболее частые нежелательные побочные реакции, отмеченные во всех клинических исследованиях, были связаны с инфекцией верхних дыхательных путей, ухудшением астмы, фарингитом и лихорадкой [8,  9]. Однако по мере накопления данных по использованию монтелукаста в рутинной клинической практике стали поступать отдельные сообщения о нейропсихических побочных эффектах (волнение, агрессивное поведение, беспокойство, расстройство сна, депрессия, суицидальное поведение и мысли, включая суицидальные попытки, возможно, связанные с применением препарата). Учитывая широкое применение монтелукаста у детей и взрослых с аллергическими заболеваниями и обеспокоенностью по поводу этой потенциальной связи, было инициировано проведение ряда сравнительных анализов частоты психоневрологических нежелательных явлений у пациентов (детей и взрослых), получавших монтелукаст и плацебо [10,  11]. В общей сложности 35 взрослых и 11 педиатрических плацебо-контролируемых клинических исследований были проанализированы: 11 673 пациента получали монтелукаст, 8827 – плацебо и 4724 – активный контроль. Частота встречаемости пациентов с нежелательными явлениями, связанными с измененным поведением, не отличалась в группе монтелукаста и плацебо/контроля (2,73 и 2,27% соответственно) и была редкой [11]. У 9929 пациентов, принимавших монтелукаст, был идентифицирован 1 (0,01%) случай, классифицированный как суицидальное мышление, но ни одного суицидального случая не зарегистрировано. По результатам плацебо-контролируемых испытаний у 7780 и 4724 пациентов, принимающих плацебо и активный контроль соответственно, не отмечено ни одного случая суицидального поведения [10].

Несмотря на то что представленные данные не свидетельствовали о каких-либо проблемах, связанных с суицидальным поведением, FDA в качестве меры предосторожности в июне 2009 г. потребовало, чтобы производители антилейкотриеновых препаратов включали нейропсихиатрические побочные эффекты в инструкции к препарату. В сообщениях о рисках FDA рекомендовало пациентам и лицам, назначающим препараты, следить за возможностью возникновения психоневрологических событий, связанных с этими лекарствами. Акцент на безопасность и возникновение побочных психоневрологических событий вполне объясним с учетом общей статистики поведенческих расстройств, саморазрушительного поведения в популяции (в мире происходит ежегодно 4 млн смертей по причине суицида и 19 млн случаев незавершенных самоубийств вне связи с фармакотерапией).

В последующем выполнен ряд исследований и анализов в реальной клинической практике, преимущественно у детей и подростков, оценивающих частоту возникновения нервно-психических расстройств у пациентов, получавших монтелукаст и показавших повышенную частоту этих явлений [12–14]. Наиболее частыми психоневрологическими нежелательными явлениями были раздражительность, агрессивность и нарушения сна. После обзора доступной информации относительно риска развития психоневрологических осложнений в результате применения монтелукаста FDA в марте 2020 г. усилило существующие предупреждения о возможных серьезных изменениях в поведении и настроении в результате терапии монтелукастом (оригинальный монтелукаст и генерики) в виде письменного упоминания о них на каждой упаковке лекарственного препарата.

Вопрос: Каковы показания для назначения монтелукаста в настоящее время?

1. Бронхиальная астма

Монтелукаст показан для длительной контролирующей терапии БА у детей с 2 лет, подростков и взрослых.

• 2-я ступень терапии (легкая астма) [3,  4]
  
  • Альтернатива низким дозам ИГКС при сочетани
  • 2-я линия терапии после ИГКС
• 3-я ступень терапии (среднетяжелая астма) [3,  4]
  
  • Комбинация с низкими дозами ИГКС как альтернатива средним дозам ИГКС или низким дозам ИГКС+ДДБА
• 4-я ступень терапии (тяжелая астма) [3,  4]
  
  • Комбинация со средними дозами ИГКС+ДДБА как альтернатива высоким дозам ИГКС
• 5-я ступень терапии (тяжелая астма) [3,  4]
  
  • Комбинация с высокими дозами ИГКС+ДДБА

Несогласие или невозможность лечения препаратами ИГКС, ДДБА [3,  4]

2. Аллергический ринит

Монтелукаст показан для длительной контролирующей терапии АР у детей с 2 лет, подростков и взрослых.

• 2-я ступень терапии [15,  16]
  
  • в качестве монотерапии
• 3-я ступень терапии [15,  16]
  
  • в комбинации с ИГКС и антигистаминными препаратами

Вопрос: В каких клинических ситуациях

назначение терапии антагонистами рецепторов лейкотриенов (РЛТ) наиболее целесообразно?

1. Фенотипы астмы,при которых начало/усиление базисной терапии блокатором РЛТ (монтелукастом) наиболее рационально:

• Астма + АР [6,  7]
• Обостряемое НПВС/аспирином респираторное заболевание, или «аспириновая астма» [17]
• Астма физического усилия [18–20]
• Астма у пациентов с избыточной массой тела/ожирением [21,  22]
• Астма у курильщиков [23,  24]

2. Сезонный и круглогодичный АР.Монтелукаст показан для облегчения симптомов сезонного и круглогодичного АР у детей с 2 лет, подростков и взрослых. Для контроля симптомов АР монтелукаст может приниматься как в качестве монотерапии при легких проявлениях АР, так и в комбинации с антигистаминными препаратами и ИГКС при среднетяжелых/тяжелых симптомах АР.

Вопрос: Существуют ли ограничения для назначения монтелукаста в настоящее время?

Противопоказаниями к назначению монтелукаста являются: детский возраст до 2 лет, повышенная чувствительность к препарату, фенилкетонурия. Монтелукаст следует применять при беременности и в период грудного вскармливания, только если ожидаемая польза для матери превышает потенциальные риски для плода или ребенка.

В целом монтелукаст хорошо переносится. Побочные эффекты обычно бывают легкими и, как правило, не требуют отмены препарата. Общая частота побочных эффектов при лечении препаратом монтелукаст сопоставима с их частотой при приеме плацебо.

По мнению экспертов, монтелукаст не следует назначать пациентам, имеющим психические заболевания, психомоторную гиперактивность или склонность к саморазрушающему поведению. При появлении симптомов нарушения сна, включая ночные кошмары, тревожность, возбуждение, агрессивное поведение, психомоторную гиперактивность, депрессию и суицидальные мысли на фоне терапии монтелукастом, препарат следует отменить и более не назначать, рассмотрев другие фармакотерапевтические возможности.

Монтелукаст можно назначать вместе с другими лекарственными препаратами, применяемыми для длительного лечения БА и/или АР.

Вопрос: Как долго можно назначать монтелукаст?

Специальные указания по продолжительности лечения монтелукастом не приводятся. Препарат предназначен для базисной противовоспалительной терапии и в случае хорошей переносимости может использоваться в течение продолжительного периода (месяцы, годы).

Вопрос: Какова частота серьезных психо- неврологических осложнений, включая случаи суицида, при применении монтелукаста с учетом литературных данных и собственного опыта экспертов?

Как уже указывалось выше, частота психоневрологических осложнений при применении монтелукаста крайне редкая и не отличается от таковой в группе плацебо, а частота серьезных психоневрологических осложнений также была одинаковой и составила 0,03% в обеих группах [11]. У 9929 пациентов, принимавших монтелукаст, идентифицирован 1 случай, классифицированный как суицидальное мышление, и не выявлено ни одного подобного случая у пациентов, принимающих плацебо и активный контроль, из 7780 и 4724 участников исследования соответственно [10]. Вместе с тем в условиях реальной клинической практики у детей с БА, начавших прием монтелукаста, отмечался заметный риск возникновения нервно-психических расстройств, приводящих к прекращению лечения монтелукастом [12,  13]. По результатам исследования FDA (Sentinel System), изучившего риск психоневрологических осложнений у пациентов 6 лет и старше, страдавших БА (n=457 377) и получавших монтелукаст, по сравнению с пациентами, лечившимися ИГКС, проведенного в период с 01 января 2010 г. по 30 сентября 2015 г., не выявлено повышенного риска для монтелукаста [25]. В этом наблюдении отмечено 4 случая суицида (два у пациентов, получавших монтелукаст, и два – у получавших ИГКС), все эти пациенты были старше 18 лет и имели психические заболевания в анамнезе [25].

Эксперты проанализировали собственный многолетний опыт применения монтелукаста у пациентов (взрослых и детей) с БА и/или АР. Случаи нежелательных побочных эффектов терапии монтелукастом в виде изменения поведения (раздражительность, депрессия, психомоторная гиперактивность), нарушения сна (бессонница, яркие красочные сновидения) были редки в практике экспертов и составили не более 2 наблюдений у каждого эксперта. Серьезных психоневрологических осложнений не наблюдалось. Отмена монтелукаста привела к быстрому и полному исчезновению указанных побочных эффектов.

Эксперты считают, что монтелукаст, как и любой лекарственный препарат, следует назначать пациентам, взвесив пользу и риск. Вместе с тем, учитывая, что абсолютное большинство пациентов с БА и АР эффективно и длительно принимают монтелукаст при хорошей переносимости и отсутствии каких-либо нежелательных побочных эффектов, нерационально отказываться от назначения этого препарата. Следует помнить, что чрезмерная осторожность может привести к тому, что эффективное лечение не будет назначено пациентам, которые могут получить от него пользу.

Вопрос: Каковы возможные причины раз- вития нежелательных побочных эффектов психоневрологического характера при приеме антилейкотриеновых препаратов?

На сегодняшний день причины нежелательных побочных эффектов психоневрологического характера при приеме антилейкотриеновых препаратов неизвестны. Существуют исследования на животных, которые показывают, что монтелукаст может воздействовать непосредственно на клетки мозга. Перорально вводимый монтелукаст (10 мг/кг/день в течение 7 дней) обнаруживался в тканях мозга и спинномозговой жидкости у крыс, что свидетельствует о его способности преодолевать гематоэнцефалический барьер [26].

Следует учитывать и вероятные косвенные объяснения. Психоневрологические осложнения на фоне терапии монтелукастом в реальной клинической практике существенно чаще отмечаются у детей и подростков с БА по сравнению с взрослыми пациентами. Также известно, что дети с астмой и их родители значимо чаще имеют различные психические расстройства, чем дети без БА и члены их семей [27,  28]. Таких пациентов обычно не включают в рандомизированные контролируемые исследования, что может объяснить и низкую частоту психоневрологических осложнений в этих исследованиях. Нельзя не учесть и влияние информации о возможных психоневрологических осложнениях монтелукаста, включенной в 2009 г. по требованию FDA в инструкции всех производителей, что привело к росту сообщений о подобных нежелательных побочных реакциях [29].

Вопрос: Что делать, если у пациента возникли нежелательные явления при приеме препарата монтелукаст?

Эксперты пришли к согласию, что при первичном назначении монтелукаста необходимо предупреждать пациентов и/или их родителей о потенциально возможных побочных явлениях психоневрологического спектра. Необходимо также инструктировать пациентов о необходимости прекращения применения препарата при появлении описанных побочных эффектов. В большинстве случаев, описанных в литературе и имевшихся в клинической практике экспертов, прекращение приема монтелукаста приводило к быстрому исчезновению психоневрологических нарушений и не требовало назначения дополнительной терапии для их коррекции. Также стоит рекомендовать в короткое время обратиться к лечащему врачу для принятия решения о коррекции противоастматической терапии, так как отказ от базисной противовоспалительной терапии может привести к потере контроля БА и АР.

Обо всех случаях нежелательных эффектов в соответствии с существующим законодательством врач должен отправить сообщение в Росздравнадзор. Поступающие сведения обеспечивают возможность анализа Росздравнадзором данных о безопасности лекарственных препаратов, установления причинно-следственной связи между их применением и возникновением побочных действий, оценки их тяжести и исхода, а также рассмотрения вопроса о проведении мероприятий по контролю качества, эффективности и безопасности данных лекарственных препаратов.

Заключение

Монтелукаст (антагонист цистеинил-лейкотриеновых рецепторов) по-прежнему остается препаратом базисной терапии при БА и АР как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами.

Противопоказанием к назначению монтелукаста являются: детский возраст до 2 лет, повышенная чувствительность к препарату, фенилкетонурия.

При беременности и в период грудного вскармливания монтелукаст следует применять только если ожидаемая польза для матери превышает потенциальные риски для плода или ребенка.

Монтелукаст имеет высокий уровень безопасности, побочные эффекты развиваются редко, обычно бывают легкими и не требуют отмены препарата.

Нейропсихические побочные эффекты в виде изменений поведения (раздражительность, депрессия, психомоторная гиперактивность) и нарушений сна (бессонница, яркие красочные сновидения) развиваются очень редко (не более 2 наблюдений в практике у каждого эксперта).

В литературе есть сведения о единичных случаях суицидального поведения у пациентов, принимающих монтелукаст, однако четкой связи между этими нейропсихическими симптомами и приемом монтелукаста не установлено. В практике экспертов, имеющих многолетний опыт применения монтелукаста, таких случаев не наблюдалось вообще.

Учитывая возможное (хоть и крайне редкое) развитие психоневрологических симптомов, следует воздерживаться от назначения монтелукаста пациентам, имеющим психические заболевания, психомоторную гиперактивность или склонность к саморазрушающему поведению.

При первичном назначении монтелукаста необходимо предупреждать пациентов и/или их родителей о потенциально возможных побочных явлениях психоневрологического спектра.

В случаях развития побочных психоневрологических явлений следует немедленно отменить препарат и провести коррекцию базисной терапии.

Ограничений по длительности приема монтелукаста не существует: при эффективности и отсутствии побочных явлений он может использоваться месяцы и даже годы.

About the authors

Natalya I. Il`ina

NRC Institute of Immunology FMBA of Russia

Email: instimmun@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3556-969X

head physician, NRC Institute of Immunology FMBA of Russia, MD, PhD, DSc, professor

Russian Federation, Moscow

Oksana M. Kurbacheva

NRC Institute of Immunology FMBA of Russia

Author for correspondence.
Email: kurbacheva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3250-0694

head of the Department of Bronchial Asthma, NRC Institute of Immunology FMBA of Russia, MD, PhD, DSc, professor

Russian Federation, Moscow

Natalya M. Nenasheva

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Healthcare of Russian Federation

Email: 1444031@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3162-2510

head of the Chair of Clinical Allergology, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of Ministry of Health of the Russian Federation, MD, PhD, DSc, professor

Russian Federation, Moscow

Natalya G. Astafieva

Saratov State Medical University named after V.I. Razumovsky

Email: astang@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7691-4584

head of the Chair of Clinical Immunology and Allergology, FSBE Institution of Higher Education «Saratov State Medical University named after V. I. Razumovsky» of Ministry of Health of the Russian Federation, MD, PhD, DSc, professor

Russian Federation, Saratov

Evgenij K. Beltyukov

Ural State Medical University

Email: asthma@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2485-2243

professor of the Department of Faculty Therapy, Endocrinology, Allergology and Immunology, FSBE Institution of Higher Education «Ural State Medical University» of Ministry of Health of the Russian Federation, chief freelance specialist allergist-immunologist of Ministry of Health of the Sverdlovsk Region and the Ural Federal District, MD, PhD, DSc, professor

Russian Federation, Ekaterinburg

Irina V. Demko

Professor V.F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University

Email: demko64@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8982-5292

professor of the Department of Internal Diseases, «Professor V.F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University» of Ministry of Health of the Russian Federation, chief physician-pulmonologist of the Siberian Federal District, chief allergist of the Siberian Federal District, chief pulmonologist and allergist of Ministry of Health of the Krasnoyarsk Region, MD, PhD, DSc, professor

Russian Federation, Krasnoyarsk

Aleksandr V. Zhestkov

Samara State Medical University

Email: avzhestkov2015@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3960-830X

head of the Chair of General and Clinical Microbiology, Immunology and Allergology, FSBE Institution of Higher Education «Samara State Medical University» of Ministry of Health of the Russian Federation, chief freelance specialist in allergology and immunology of Ministry of Health of the Samara Region; chief pulmonologist of the Volga Federal District, MD, PhD, DSc, professor

Russian Federation, Samara

Galina L. Osipova

Pulmonology Research Institute FMBA of Russia

Email: osipovagl@mail.ru

head of the Clinical Research Department, Pulmonology Research Institute under FMBA of Russia, MD, PhD, DSc

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files