Modern anti-IgE therapies in children with chronic spontaneous urticaria: clinical cases

Full Text

Проблема хронической крапивницы (ХК) в практике аллерголога и педиатра имеет особое значение. Связано это как со сложностями диагностики различных фенотипов ХК, так и с выбором терапевтической тактики, а также с неопределенностью прогноза, что сказывается на качестве жизни пациентов и членов их семей. Хотя этиология ХК до конца не ясна, очевидно, что ведущую роль в появлении главного симптома крапивницы (волдыря) играют тучные клетки, при активации которых высвобождаются гистамин и другие медиаторы воспаления. Причинами активации тучных клеток могут быть как иммунологические, так и не иммунологические стимулы [1–3]. В патогенезе ХК обсуждается возможность связывания рецептора Fс_åRIá с анти-Fс_åRIá аутоантителами [4]. В литературе появляется все больше данных о том, что аутореактивные антитела изотипа IgE играют значительную роль в развитии ХК. При спонтанной хронической крапивнице (ХСК) у большинства больных установить причину обострения обычно не удается. Особую сложность у практикующих врачей вызывают пациенты с сопутствующими ангиоотеками (АО), которые в ряде случаев могут быть единственным проявлением ХК и протекать в изолированном виде без предшествующих волдырей и зуда, что, однако, требует исключения наследственной природы АО. Несмотря на то что препаратами первого выбора для лечения ХСК признаны неседативные H₁-антигистаминные препараты II поколения (нсН₁-АГ), в клинической практике у ряда пациентов отсутствует адекватный ответ на данные средства, в том числе и при применении в высоких дозах [2, 3, 5]. Согласно международным и национальным рекомендациям, в этом случае пациентам с ХCК следует добавить к терапии омализумаб (генно-инженерный биологический препарат), представляющий собой гуманизированное моноклональное анти-IgE-антитело, полученное на основе рекомбинантной ДНК. Предполагаемым механизмом при этом является связывание с IgE, что снижает плотность Fс_åRI-рецепторов на тучных клетках и базофилах и предотвращает их активацию. Хотя точный механизм лечебного действия препарата моноклональных анти-IgE антител на сегодня не известен, в целом ряде исследований, в том числе многоцентровых двойных слепых плацебоконтролируемых, продемонстрирована эффективность омализумаба у больных ХК, в том числе с ангиоотеками [6, 7]. В настоящее время омализумаб одобрен у детей старше 12 лет с ХСК в дозе 300 мг подкожно каждые 4 нед длительностью не менее 6 мес. При этом оптимальная длительность анти-IgE лечения не установлена ни в одном из рекомендательных документов и обычно определяется в каждом конкретном случае в зависимости от индивидуальных особенностей ответа на терапию и тяжести течения заболевания.

Клинический пример № 1

Б-ная С., 13 лет 8 мес. Жалобы на распространенные уртикарные высыпания на коже лица, шеи, спины, груди, верхних и нижних конечностей с интенсивным зудом, ангиоотеки век.

Анамнез жизни: ранний анамнез – без особенностей. Привита по национальному календарю. Из перенесенных заболеваний – частые ОРВИ в возрасте до 6 лет, ветряная оспа. Проявлений атопического дерматита не было. Лекарственной, пищевой аллергии нет. Наследственность по аллергическим заболеваниям не отягощена.

Анамнез заболевания: впервые в возрасте 9 лет на фоне полного здоровья появились уртикарные высыпания на верхних конечностях без явного причинного фактора, что купировалось самостоятельно довольно быстро, однако через 2 нед высыпания возобновились и стали появляться ежедневно на разных участках. Через 6 мес высыпания распространились по всему кожному покрову, что требовало ежедневного приема антигистаминных препаратов (цетиризин, дезлоратадин, лоратадин, левоцетиризин) на протяжении 3 лет, в том числе в течение последних 6 мес в удвоенных дозах. Заметного улучшения состояния не происходило. «Продолжительность жизни» уртикарных элементов – менее 24 ч с последующим возобновлением элементов на других участках. Проявлениям крапивницы предшествует ощущение зуда по всему кожному покрову. Через 9 мес после появления первых уртикарных высыпаний возникли жалобы на беспричинное развитие ангиоотека век, что сохранялось в пределах 2 сут и носило эпизодический характер (1–2 раза в месяц). В течение последних 6 мес проявления крапивницы возникали ежедневно, в том числе на фоне приема нсН₁-АГ в удвоенной суточной дозе, носили генерализованный характер, участились случаи ангиоотека (до 4 раз в месяц). Связи с приемом тех или иных продуктов не установлено. Сезонности проявлений нет. Улучшения симптомов при выезде в другой регион нет. Холодовой крапивницы нет, реакции на солнце нет, связи с другим физическим фактором нет. Связи с приемом пищи и последующей физической нагрузкой нет. Строгая элиминационная диета (в рационе 4 продукта) в течение 3 мес – без эффекта. При соблюдении диеты с исключением продуктов-гистаминолибераторов в течение последних 4 мес – без улучшения. Часто пропускала занятия в школе. Аллергологическое обследование впервые проведено 2 года назад по месту жительства – сенсибилизации к пищевым, пыльцевым, бытовым, эпидермальным, грибковым аллергенам не выявлено, в связи с чем к аллергологу не направлялась.

Осмотр при поступлении: значение UAS 7 за неделю – 42, что соответствует тяжелому течению крапивницы. Самочувствие нарушено за счет обильных высыпаний и зуда. Температура 36,4 °С. Масса тела 67,7 кг. Рост 153 см. Индекс массы тела (ИМТ) 28,9 (Z-score ИМТ 2,32). Кожные покровы обычной окраски с распространенными уртикарными высыпаниями на лице, шее, верхних и нижних конечностях, туловище; остаточный ангиоотек верхнего века левого глаза. Подкожно-жировая клетчатка избыточна, распределена преимущественно по абдоминальному типу. По остальным органам и системам без особенностей.

При обследовании: в клиническом, биохимическом (АСТ, АЛТ, ГГТ, белок, белковые фракции, общий/прямой билирубин, креатинин, щелочная фосфатаза, глюкоза, холестерин), иммунологическом (IgА, IgG, IgM, IgЕ, С3-, С4-, С1-ингибитор, С-реактивный белок, ревматоидный фактор) анализах крови показатели в пределах нормы; Т4св., Т3св., АТ к ТПО, ТТГ без отклонений; антитела к гельминтам и простейшим, аутоантитела (ANA и ANCA) не обнаружены. При аллергологическом обследовании (сбалансированная смесь ингаляционных аллергенов для скрининга атопии Phadiatop, ImmunoCAP) – результат отрицательный. При УЗИ внутренних органов – данные за дискинезию желчевыводящих путей на фоне деформации желчного пузыря.

Диагноз: хроническая спонтанная крапивница. Дисфункция билиарного тракта на фоне деформации желчного пузыря. Ожирение экзогенно-конституциональное I степени.

Данные анамнеза, а также результаты обследования исключили заболевания и состояния, ассоциированные с ХК, и подтвердили спонтанный характер заболевания у пациентки. В связи с отсутствием клинического улучшения симптомов ХСК на фоне длительного применения нсН₁-АГ, в том числе в удвоенных дозах, пациентке была начата анти-IgE-терапия омализумабом (Ксолар) в дозе 300 мг подкожно каждые 4 нед. Переносимость была удовлетворительной. Курс лечения составил 6 мес (6 инъекций каждые 4 нед). Уже после первой инъекции пациентка отметила заметное улучшение состояния в виде уменьшения интенсивности и распространенности высыпаний, при этом нсН₁-АГ использовался в суточной дозе первые 14 дней после первой инъекции, а к 4-й неделе после инъекции – только по требованию. После 2-й инъекции омализумаба пациентка отметила улучшение состояния в виде урежения эпизодов появления единичных элементов крапивницы на шее, при этом нсН₁-АГ использовался только по требованию однократно. После 3-й инъекции омализумаба пациентка отметила редкие эпизоды единичных уртикарных высыпаний на груди, проходившие как на фоне однократного приема нсН₁-АГ, так и самостоятельно. После 4-й инъекции омализумаба пациентка отмечала эпизодическое кратковременное появление локального зуда без последующего уртикарного высыпания, что купировалось самостоятельно, без применения нсН₁-АГ. После 5-й инъекции – полная ремиссия заболевания. Было принято решение провести 6 инъекций омализумаба, после чего при сохранении устойчивой ремиссии терапия омализумабом была прекращена. За весь период наблюдения уже после первой инъекции омализумаба не отмечалось ни одного эпизода ангиоотека. По данным катамнеза, в настоящее время в течение 10 мес от последней инъекции омализумаба у больной отмечается полная ремиссия заболевания (UAS 0).

Цель демонстрации – показать классический случай ХСК у девочки 13 лет 8 мес, которая нуждалась в более раннем обследовании (в том числе в условиях стационара из-за тяжелого течения заболевания) у аллерголога, что позволило бы своевременно начать необходимую анти-IgE-терапию и существенно улучшить качество жизни пациентки на более ранних сроках заболевания. Даже стартового 6-месячного курса терапии оказалось достаточно для достижения контроля при тяжелом течении ХСК.

Клинический пример № 2

Б-ная В., 15 лет 11 мес. Жалобы на ангиоотеки пальцев рук и ног, кистей рук, ладоней и стоп, голеней, губ, век, носа, лица.

Анамнез жизни: наследственность по аллергическим заболеваниям не отягощена. Ревматоидных заболеваний, других аутоиммунных заболеваний в роду нет. Профилактические прививки выполнены по индивидуальному календарю, осложнений не было. С 2015 г. отвод от вакцинации по медицинским показаниям. Анамнез по аллергическим проявлениям без особенностей, атопического дерматита, пищевой, лекарственной аллергии не отмечалось.

Анамнез заболевания: 23.12.2015 впервые на фоне полного здоровья появились уртикарные высыпания на руках и отек указательного пальца, что купировалось самостоятельно в течение суток. Через неделю уртикарные высыпания и отек возобновились на руке, затем стали появляться отеки ступней, что появлялось дважды в неделю без видимой причины и купировалось как самостоятельно, так и на фоне приема хлоропирамина в течение 2 сут. Через полгода уртикарные высыпания стали редкими и купировались полностью, однако появились жалобы на отеки век, губ, носа, лица, голеней также без видимой причины, которые сохранялись в течение 2 сут. В течение последних 2 лет отеки отмечаются практически ежедневно и сохраняются в течение 2 сут с последующим возобновлением на других местах без появления уртикарных элементов. Развитию отеков предшествует ощущение распирания. Обследовалась как по месту жительства (Иркутская область), так и в ведущих клиниках г. Москвы. С 2016 по 2017 г. (в течение года) наблюдалась с диагнозом наследственного ангионевротического отека (НАО), когда была рекомендована терапия Фиразиром, не оказавшая лечебного эффекта. В 2017 г. проведено повторное медико-генетическое обследование (мутация SERPING1 не выявлена), и диагноз НАО был снят, отменена терапия Фиразиром, рекомендована терапия транексамовой кислотой. Терапию транексамовой кислотой (дозу которой постоянно увеличивали) получала в течение 1 года 3 мес. Лечебного эффекта не отмечено. Проводили терапию монтелукастом в течение 3 мес – без эффекта, циклоспорином А (3 мг/кг/сут) в течение 3 мес – без эффекта. Терапия глюкокортикостероидами (ГКС) как внутривенно, так и внутрь в течение 1 мес (неоднократные курсы) – без эффекта. В течение всего периода заболевания (3,5 года) ежедневно получала разными курсами антигистаминные препараты (как первого, так и второго поколения) – хлоропирамин, цетиризин, лоратадин, эбастин, фексофенадин, биластин в возрастных дозах. В течение последнего года получает биластин в удвоенной дозе – без эффекта. Соблюдение строгих диет (безмолочной, безглютеновой), а также диет с исключением продуктов-гистаминолибераторов в течение 6 мес – без улучшения. В связи с постоянными отеками находится на домашнем обучении, школу не посещает. Аллергологическое обследование впервые в феврале 2018 г. – сенсибилизация к пищевым и ингаляционным аллергенам не выявлена. Проживает в собственном доме, расположенном в сельской местности, собаки – в вольерах на улице. Пьет непастеризованное молоко.

Осмотр при поступлении: температура 36,6 ^оС. Масса тела 67 кг. Рост 168 см. ИМТ 23,7 (Z-score ИМТ 0,91). Состояние питания достаточное. Кожные покровы бледно-розовые, умеренной влажности; отек верхней губы, верхнего века левого глаза, уртикарных высыпаний нет. По остальным органам и системам без особенностей.

При обследовании: в клиническом, биохимическом (АСТ, АЛТ, белок, белковые фракции, общий/прямой билирубин, креатинин, щелочная фосфатаза, глюкоза), иммунологическом (IgА, IgG, IgM, IgЕ, С3-, С4-, С1-ингибитор, функциональная активность С1-ингибитора, С-реактивный белок, ревматоидный фактор) анализах крови показатели в пределах возрастной нормы; Т4св., Т3св., АТ к ТПО, ТТГ без отклонений; антитела к гельминтам и простейшим, аутоантитела (ANA и ANCA), антитела к возбудителям гепатита В и С, ВИЧ-инфекции, боррелиоза, иерсинеоза, псевдотуберкулеза, бруцеллеза, хламидиоза не обнаружены. При аллергологическом обследовании (сбалансированная смесь ингаляционных аллергенов для скрининга атопии, Phadiatop, ImmunoCAP) получен отрицательный результат. При проведении эзофагогастродуоденоскопии, УЗИ внутренних органов патологии не выявлено.

Диагноз: хроническая спонтанная крапивница (в форме ангиоотеков).

Результаты обследования подтвердили спонтанный характер крапивницы, протекающей в последние 2 года в форме ангиоотеков без волдырей, что встречается довольно редко и является важным показателем тяжести заболевания. В отделении в период первичного обследования фиксировалось ежедневное беспричинное появление ангиоотеков стоп, лица, глаз, кистей рук с отсутствием ответа на удвоенную дозу нсН₁-АГ, в связи с чем данная терапия была полностью отменена (на фоне отмены усиления ангиоотеков не зафиксировано), и в июне 2019 г. начата терапия омализумабом (Ксолар) в дозе 300 мг подкожно 1 раз в 4 нед, на фоне чего заметное улучшение состояния было отмечено уже в первую неделю после инъекции. Впервые ангиоотеки купировались полностью и не возобновлялись в течение 5 мес, однако в ноябре 2019 г. (впервые после 5 инъекций омализумаба) больная отметила однократное появление без видимой причины ангиоотека в области наружной поверхности свода стопы. Отек был небольшим и купировался самостоятельно в течение суток, без применения нсН₁-АГ. В настоящее время больная продолжает лечение, развития ангиоотеков за истекший период (с ноября 2019 по июль 2020 г.) не отмечено. Решение о длительности терапии в данной ситуации принято индивидуально сразу сроком на 12 мес в связи с тяжелым течением заболевания, что может быть продолжено более длительным курсом в случае возобновления тех или иных симптомов ХСК. Анти-IgE-терапия омализумабом проводится по месту жительства, однако каждые 3 мес девочка госпитализируется в клинику для проведения контрольного обследования и оценки динамики заболевания на фоне терапии. На фоне терапии пациентка впервые за несколько последних лет получила возможность регулярного посещения школы и участия в жизни класса.

Цель демонстрации – показать редкий случай тяжелого течения ХСК в виде ангиоотеков без волдырей у подростка; длительность и сложность пути к правильному диагнозу и необходимому лечению; эффективность и безопасность омализумаба, а также значимое влияние данной терапии на качество жизни пациентки.

Заключение

Таким образом, такое состояние, как ХК, требует своевременной диагностики и лечения. Продемонстрированная эффективность анти-IgE-терапии при различных клинических проявлениях ХСК у детей, в том числе с тяжелым течением в форме ангиоотеков, и безопасность данной терапии расширяют возможности специалистов по оказанию своевременной квалифицированной помощи.

Дополнительно

Согласие пациента. Пациенты, добровольно подписали информационное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале «Российский аллергологический журнал»

About the authors

Inna A. Larkova

The Federal Research Center for Nutrition, Вiotechnology and Food Safety

Author for correspondence.
Email: inna_larkova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7640-0754

Senior researcher of Allergy Department, MD

Russian Federation, Moscow

Vera A. Revyakina

The Federal Research Center for Nutrition, Вiotechnology and Food Safety

Email: 5356797@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1149-7927

Head of Allergy Department

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files