Biological therapy of allergic diseases during the COVID-19 pandemic

Full Text

Пандемия COVID-19 стартовала в г. Ухань в центральной части КНР в декабре 2019 г., охватив более 188 стран мира. ВОЗ объявила пандемию 11 марта 2020 г., на сегодняшний день (12 июня 2020 г., данные Университета Джона Хопкинса https://www.arcgis.com/apps/opsdashboard/index.html#/bda7594740fd40299423467b48e9ecf6) в мире зарегистрировано 12 751 882 случаев инфицирования, 7 028 632 случаев выздоровления и 565 917 летальных исходов, в России – 772 162 инфицированных, 501 061 выздоровевших и 11 335 летальных исходов.

Коронавирус SARS-CoV-2 относится к семейству РНК коронавирусов, 7 из которых циркулируют в человеческой популяции. Сезонные острые респираторные заболевания вызывают 4 низкопатогенных штамма – 229E, NL63, OC43 и NKU1, а 3 высокопатогенных штамма в течение последних 18 лет явились причиной эпидемий тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС) в Китае в ноябре 2002 г. (SARS-CoV-1), ближневосточного ТОРС в июне 2012 г. (MERS-CoV) и настоящей пандемии (SARS-CoV-2). Первые 2 эпидемии удалось локализовать, что предотвратило распространение инфекции за пределы локальных вспышек [1].

Описано 3 основные разновидности SARS-CoV-2 – А, В и С, отличающиеся аминокислотными последовательностями; первоначальный – тип А – и мутировавший тип С были идентифицированы преимущественно в Европе и в США, тогда как тип В, также мутировавший, – в Восточной Азии [2].

COVID-19 – заболевание, вызываемое SARS-CoV-2 (coronavirus infectious disease-19), у большинства носит бессимптомный, легкий или среднетяжелый характер, а у 10–20% протекает тяжело, 6% подтвержденных случаев заканчиваются летальным исходом, хотя этот показатель постоянно уточняется в связи с продолжающейся пандемией. На рисунке представлен «айсберг» пандемии [2], который дает общее представление о сложившейся ситуации по заболеваемости у COVID-19 в мире.

 

Рисунок. «Айсберг» COVID-19 пандемии. В 10–20% диагностированных случаев тяжелое течение, в 60% – легкое-среднетяжелое. Ложноотрицательные RT-PCR тесты у 10–20% госпитализированных больных с клинической картиной заболевания. Бессимптомные случаи выявлены при случайном скрининге медицинских работников и у лиц, тесно контактировавших с больными. Также большое число бессимптомных на дне «айсберга» с симптомами COVID-19 в анамнезе, не подтвержденных и не госпитализировавшихся. Сообщалось об индивидуумах без симптомов, хотя они имели тесный контакт с больными родственниками. Показатель общей смертности в мире – 6%, имеет тенденцию к увеличению. Данные о числе выздоровевших неточны. Информация доступна по ссылке https://www. worldometers.info/coronavirus/ and https://www.who.int/health-topics/coronavirus/

 

Клиническая картина инфекции многолика, описаны следующие симптомы – повышение температуры (47%), сухой или продуктивный кашель (25%), першение в горле (16%), слабость (6%), сильная головная боль (5%), различные кожные сыпи (20%), а также затруднение дыхания, насморк, потеря обоняния, диарея, тошнота [3]. Пневмонии определяются у 50% больных, в особенно тяжелых случаях развивается «цитокиновый шторм», приводящий к развитию острого респираторного дистресс-синдрома, полиорганной недостаточности, диссеминированным тромбозам и как следствие – к инсультам, инфарктам, тромбоэмболиям и летальному исходу [4,  5].

Терапия аллергических заболеваний во время пандемии COVID-19

Пандемия COVID-19 внесла свои коррективы в лечение хронических заболеваний, в том числе и аллергических – бронхиальной астмы (БА), крапивницы, атопического дерматита (АтД), хронического полипозного риносинусита и др. По мере получения новых знаний об особенностях COVID-19 встает вопрос о безопасности терапии этих заболеваний на фоне активной инфекции, совместимости и взаимодействии лекарственных препаратов для лечения COVID-19 и противоаллергических средств.

Последние годы ознаменовались появлением высокоэффективных иммунобиологических препаратов (ИБП) – моноклональных антител, предназначенных для таргетной терапии Т2-зависимых заболеваний. К таким препаратам относятся анти-ИЛ-5 моноклональные антитела (меполизумаб и реслизумаб) и моноклональное антитело, связывающее á-субъединицу рецептора к ИЛ-5 (IL-5Rá), – бенрализумаб, для лечения тяжелой эозинофильной БА, гуманизированное анти-IgE антитело (омализумаб), зарегистрированное по показаниям – аллергическая БА и хроническая спонтанная крапивница, моноклональное антитело против ИЛ-4Rá-субъединицы (IL-4Rá) – дупилумаб для терапии Т2-заболеваний – неконтролируемой БА, среднетяжелого и тяжелого АтД и хронического полипозного риносинусита (в процессе клинических исследований).

Лечение аллергических заболеваний, таких как аллергический ринит, БА, АтД, хроническая крапивница, вызывает особую озабоченность во время пандемии не только по причине их хронического течения, но и в связи с необходимостью применения иммунотропной терапии. В течение последних лет в мировой практике для таргетной терапии БА, полипозного риносинусита, АтД и крапивницы были одобрены высокоэффективные иммунные препараты – моноклональные антитела и малые молекулы. Однако их эффективность и безопасность на фоне инфекции, обусловленной SARS-Cov-2, остаются неизученными. В России использование таргетных ИБП внедрено в широкую клиническую практику, вместе с тем их эффективность и безопасность на фоне инфекции, обусловленной SARS-Cov-2, остается неизученной.

В доступной литературе опубликованы единичные клинические случаи, описывающие использование таргетных препаратов во время активной инфекции SARS-Cov-2.

Так, представлен клинический случай применения омализумаба в дозе 450 мг 1 раз в 4 неду 52-летнего мужчины, страдающего тяжелой БА, на фоне которой он заболел COVID-19 после возвращения из Австрии с лыжного курорта. Заболевание протекало в легкой форме и проявлялось сухим кашлем, усталостью, ознобом, мышечными и головными болями, повышением температуры тела, потерей обоняния; ухудшения симптомов БА, а также пневмонии отмечено не было. Положительный тест на вирус подтвердил заболевание COVID-19. Больной был помещен под домашний карантин, дополнительной потребности в короткодействующих агонистах â₂-адренорецепторов не отмечал. Через неделю от начала заболевания почувствовал существенное улучшение, хотя потеря обоняния сохранялась еще в течение 12 дней. Очередная инъекция омализумаба была произведена на 10-й день болезни, состояние мужчины оставалось хорошим, симптомов БА не было, тест на COVID-19 показал отрицательный результат. Этот пример продемонстрировал эффективность и безопасность биологической терапии омализумабом у больных БА [6].

Ранее было показано, что омализумаб может оказывать протективный эффект в отношении развития вирусных инфекций, в том числе у детей с БА, за счет усиления противовирусной защиты путем подавления высокоаффинного рецептора на плазматических дендритных клетках, который играет важную роль в противовирусном иммунном ответе [7–9].

При тяжелой БА частота респираторных вирусных инфекций верхних дыхательных путей ниже у больных, получающих анти-ИЛ-5 моноклональные антитела, а также дупилумаб, по сравнению с плацебо [10].

Другой клинический пример демонстрирует случай применения дупилумаба на фоне инфекции SARS-Cov-2. Семидесятидвухлетний мужчина, страдающий тяжелым АтД (подтвержденным гистологически), получал дупилумаб с ноября 2019 г. с отличным эффектом. Когда началась пандемия инфекции SARS-Cov-2, пациент находился в очаге инфекции в небольшом городке Во Еуганео недалеко от Падуи. Как и всем жителям, пациенту было проведено исследование мазка из носоглотки на наличие вируса SARS-CoV-2, результат оказался положительным, несмотря на отсутствие каких-либо симптомов коронавирусной инфекции. При повторном исследовании после 20-дневного периода изоляции результат исследования мазка на наличие вируса SARS-CoV-2 вновь оказался положительным, еще через 20 дней снова получен положительный результат исследования. Только через 3 нед после третьего исследования был получен отрицательный результат. Таким образом, несмотря на многочисленные факторы риска – возраст >65 лет, мужской пол, хронический АтД, у пациента в течение 9 нед не было никаких симптомов инфекции SARS-CoV-2 и сохранялась ремиссия АтД. По мнению авторов, лечение дупилумабом, как и другими ИБП, направленными на провоспалительные цитокины (адалимумаб, инфликсимаб, устекинумаб, секукинумаб, гуселькумаб и др.), не повышает риск инфицирования SARS-CoV-2 и не приводит к ухудшению состояния инфицированных пациентов. Возможно, это обусловлено тем, что данные препараты ингибируют отдельные медиаторы воспалительного каскада и не обладают широким иммуносупрессивным действием. Однако для достоверной оценки эффективности дупилумаба и других ИБП у пациентов с инфекцией SARS-CoV-2 необходимо проведение клинических исследований [11]. Данный пример подтверждает рекомендации Европейской целевой группы по атопическому дерматиту (ETFAD) о ведении АтД при инфекции SARS-Cov-2.

В разработанном экспертной группой заключении указано:

• продолжать любое лечение АтД, в том числе иммуносупрессивную терапию, так как обострение основного заболевания может оказывать значительное негативное влияние на иммунный ответ;
• строго следовать рекомендациям для пациентов групп риска, организованным органами здравоохранения в зависимости от региона;
• тщательно соблюдать гигиену с использованием средств для мытья рук и дезинфицирующих средств. Следует использовать не раздражающие кожу моющие средства с последующим нанесением эмолентов;
• при инфицировании COVID-19 необходимо провести междисциплинарную оценку риска иммунотропной терапии и решить вопрос о продолжении или прекращении лечения в соответствии с актуальными рекомендациями по лечению коронавирсной инфекции и применении системной терапии;
• иммунотропная терапия АтД может влиять на тяжесть течения сопутствующих заболеваний, таких как БА, ХОБЛ, эозинофильный эзофагит и т. д. Резкая отмена применяемой терапии может привести как к обострению АтД, так и сопутствующих заболеваний;
• если системную терапию АтД необходимо прервать, пациентам следует назначить наружную терапию для контроля симптомов АтД и предотвращения обострений до возобновления системной терапии, также необходим контроль сопутствующих заболеваний, в том числе БА;
• пациенты с тяжелым осложненным АтД должны лечиться в специализированном стационаре.

Таргетная терапия дупилумабом не увеличивает риск развития вирусных инфекций и может быть более предпочтительной по сравнению с иммуносупрессивной терапией циклоспорином в условиях пандемии COVID-19, однако это теоретическое предположение пока не подтверждено надежными клиническими данными [12].

Недавно опубликован европейский документ – заявление EAACI по применению ИБП у больных аллергическими заболеваниями во время пандемии COVID-19 [13]. В документе говорится, что пандемия COVID-19 изменила порядок взаимодействия врача и больного и оказала негативное влияние на систему здравоохранения в целом во всем мире. Появилось много нерешенных задач, касающихся безопасности лечения тяжелых форм аллергических заболеваний. Большое число больных получают иммунобиологическую терапию (ИБТ), что диктует необходимость пересмотра порядка оказания помощи в новых условиях с учетом потенциальных рисков, связанных с особенностями иммунного ответа на SARS-Cov-2.

При тяжелом течении COVID-19 развивается так называемый «цитокиновый шторм», при котором продуцируется огромное количество провоспалительных цитокинов 1- и 3-го типов, и как следствие,наступает полиорганная недостаточность, приводящая в большинстве случаев к летальному исходу. У больных аллергическими заболеваниями гипериммунный ответ на вирус может сдерживаться противовоспалительными цитокинами, характерными для Т2-воспаления, что отчасти объясняет протективный эффект аллергического воспаления в отношении развития тяжелых форм COVID-19, хотя это положение имеет своих сторонников и противников. Предположительно протективный эффект аллергического воспаления объясняется тем, что ангиотензин-превращающий фермент 2 (АПФ-2), который является рецептором для SARS-Cov-2, ответственным за проникновение вируса в клетку, подавляется эпителиоцитами респираторного тракта у больных БА и другими аллергическими заболеваниями [14], а также у больных, получающих ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) [15].

Так, в исследовании итальянских коллег среди 1591 больного COVID-19, госпитализированного в отделения интенсивной терапии Ломбардии, БА не была причислена к характерным коморбидным заболеваниям, а указана в группе «среди прочих» [16]. Также нет убедительных данных о повышенном риске развития COVID-19 у больных с аллергическими заболеваниями. В таком случае подавление Т2-ответа ИБП может привести к ухудшению течения COVID-19 и плохому прогнозу, что обосновывает необходимость прекращения ИБТ во время активной инфекции.

В документе EAACI представлены рекомендации по применению таргетных биологических препаратов для лечения Т2-зависимых аллергических заболеваний.

1. Не инфицированные SARS-Cov-2 больные БА, АтД, хроническим полипозным риносинуситом и хронической спонтанной крапивницей, получающие ИБП, могут продолжать лечение самостоятельно в домашних условиях.
2. В случае же активной SARS-CoV-2 инфекции независимо от степени тяжести необходимо прекратить ИБТ.
3. Продолжить ИБТ можно не ранее чем через 2 нед после исчезновения всех симптомов и отрицательного результата PCR RT.
4. Обязательно применение поддерживающей базисной терапии и мониторирование контроля болезни, при необходимости назначается дополнительная экстренная терапия при обострении заболевания.

Заключение

Имеющиеся на сегодняшний день сведения, основанные на международном опыте, демонстрируют отсутствие повышенного риска тяжелого течения COVID-19 у больных с БА, АтД, хронической спонтанной крапивницей и полипозным риносинуситом; вместе с тем остается неизученным вопрос о влиянии SARS-Cov-2 инфекции на течение аллергических заболеваний.

Проведение ИБТ Т2-зависимых заболеваний следует продолжить при отсутствии инфекции. В случае развития COVID-19 рекомендовано приостановить ИБТ до полного выздоровления.

About the authors

Elena S. Fedenko

NRCI Institute of Immunology FMBA of Russia

Author for correspondence.
Email: efedks@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3358-5087

head of Skin Allergy and Immunopathology Department, NRC Institute of Immunology FMBA of Russia, MD, PhD, professor

Russian Federation, Moscow

Olga G. Elisyutina

NRCI Institute of Immunology FMBA of Russia

Email: el-olga@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4609-2591

leading researcher of Skin Allergy and Immunopathology Department, NRC Institute of Immunology FMBA of Russia, MD, PhD

Russian Federation, Moscow

Natalia I. Il`ina

NRCI Institute of Immunology FMBA of Russia

Email: instimmun@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3556-969X

head physician, NRC Institute of Immunology FMBA of Russia, MD, PhD, professor

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files