Seasonal allergic rhinitis and its control with antihistamines in an outpatient practice.

Full Text

Аллергический ринит (АР) является одним из наиболее распространенных заболеваний во всем мире и обычно сохраняется на протяжении всей жизни [1]. Распространенность АР составляет примерно от 5 до 25% у детей [2] и более 40% у взрослых [1]. Общие симптомы аллергического ринита включают чихание, насморк, заложенность носа, зуд в носу, кашель, боль или першение в горле, зуд слезящихся глаз, частые головные боли и чрезмерную усталость [3]. Распространенность аллергического ринита в России – 12,7–24% [4, 5]. Причины АР разнообразны и могут отличаться в зависимости от региона проживания. Проведенное эпидемиологическое исследование в Северо-Кавказском округе РФ показало, что среди 845 пациентов превалируют пациенты с сочетанной патологией АР: у 63,7% пациентов было сочетание с аллергическим конъюнктивитом, у 17,16% регистрировалась также бронхиальная астма (БА). Наиболее распространенными аэроаллергенами были пыльца деревьев и трав (71,6%), в основном за счет пыльцы злаковых трав (у 51,12% пациентов) [6]. Частота встречаемости пыльцевой аллергии на территории Республики Коми среди жителей в возрасте от 14 до 70 лет составляет 14,6%, что существенно превышает данные официальной статистики. Среди этиологических факторов поллиноза преобладают аллергены пыльцы деревьев (35%) и злаковых трав (45%) [7]. В связи с этим понимание спектра сенсибилизации в конкретном климатогеографическом регионе позволяет улучшить лечение таких пациентов [6].

Несмотря на разнообразие причин, клинические проявления сезонной аллергии одинаковые. Основные симптомы АР, в разной степени выраженности: зуд в полости носа, ринорея, пароксизмальное чихание, заложенность носа. У больных САР наиболее частыми симптомами являются приступообразное чихание, зуд в носу и ринорея. Помимо классических симптомов АР нередко отмечаются общее недомогание, головная боль, боль в ухе, снижение слуха, нарушение обоняния, носовые кровотечения, першение в горле, кашель, глазные симптомы [5]. Симптомы АР влияют на качество жизни больного, приводят к нарушениям сна и могут создавать трудности в обучении и профессиональной деятельности [8].

Симптомы АР носят обратимый характер в случае прекращения воздействия аллергенов или под воздействием лечения [9]. Принимая во внимание схожесть клинической картины, их обратимость, лечение пациентов с АР основывается на контроле симптомов. Важным в терапии пациентов является достижение нормального носового дыхания и улучшение качества жизни.

Для большинства аллергических заболеваний антигистаминные препараты являются препаратами первого выбора для контроля симптомов АР. Важным практическим аспектом в принятии медицинского решения в отношении выбора лечения является подтверждение эффективности препаратов, полученной в проводимых рандомизированных исследованиях и в условиях реальной практики.

В 5 клинических центрах в Москве и Самаре проведено наблюдательное исследование, которое было направлено на изучение контроля основных симптомов САР на фоне приема левоцетиризина (препарат Аллервэй) и цетиризина у пациентов с АР в условиях амбулаторной практики. Сокращенное название исследования – ЛЕВАДА (LEVADA). Протокол исследования и форма информированного согласия (ФИС) утверждены на заседании междисциплинарного этического комитета (протокол версия 1.0 от 10.05.2019 г.). Исследование организовано и финансировалось компанией «Др. Редди’с Лабораторис», техническая организация – контрактная – исследовательская организация ООО «Лиганд ресерч».

Первичная цель исследования заключалась в оценке эффективности левоцетиризина (Аллервэй) и препаратов, содержащих цетиризин, с использованием шкалы ретроспективной общей оценки носовых симптомов (rTNSS) у взрослых пациентов с САР в условиях амбулаторной практики. Пациенты после подписания ФИС наблюдались в течение 2 нед, и данные были собраны на 3 визитах. Пациентов попросили вести дневник выраженности симптомов САР на протяжении приема препаратов.

Материалы и методы

В исследование включены пациенты обоего пола в возрасте от 18 до 65 лет с диагностированным САР (с длительностью заболевания не менее 1 года), которым были назначены антигистаминные препараты второго поколения: левоцетиризин или цетиризин. Аллервей (левоцетиризин) назначали 1 раз в сутки в дозе 5 мг и цетиризин – 10 мг 1 раз в сутки. Для оценки результатов лечения АР использованы шкалы: ретроспективной общей оценки пациентами тяжести назальных симптомов (reflective total nasal symptom score – rTNSS) [10], качества жизни у пациентов с АР – miniRQLQ (по Элизабет Джунипер) [11], сонливости Эпворта [12].

Главным критерием оценки эффективности Аллервэя и цетиризина в отношении контроля симптомов САР являлось изменение среднего значения суммарного балла по шкале rTNSS (за 24 ч) от базального уровня (с 1-го дня лечения) и на 7-й (Визит 2) и 14-й (Визит 3) день дней регулярного лечения.

Для проведения сравнительного анализа между двумя группами была рассчитана выборка на основании пилотных данных [13], согласно которым необходимо было включить в исследование по 31 пациенту в каждую группу, чтобы обеспечить мощность исследования равной 90%. Принимая во внимание вероятный высокий процент выбывания и возможный дисбаланс при включении пациентов в разные группы с учетом дизайна исследования, в исследование были включены дополнительные пациенты.

Для анализа данных применялись методы описательной статистики. Никакие измеряемые показатели и статистические гипотезы предварительно не определялись, чтобы ограничить риск ложноположительных результатов за счет возможной высокой вариабельности и разнообразия изучаемых данных. Пропущенные данные для первичного анализа не заменялись. Для непрерывных переменных были рассчитаны средние значения, стандартное отклонение (СО), 95% доверительный интервал (ДИ), медиана, минимальное (мин.) и максимальное (макс.) значения. Для дискретных переменных были рассчитаны показатели частоты, процентное содержание и 95% ДИ. Выбор статистического критерия оценки различий зависел от вида распределения данных и выполнения условия равенства дисперсий.

В исследование включены 100 пациентов, завершили исследование 97 пациентов, из которых 49 пациентов принимали цетиризин (Аллервэй) и 48 – цетиризин. 40 (83,4%) пациентов в группе наблюдения цетиризина принимали препарат Цетрин^®. 46 (47,42%) женщин и 51 (52,57%) мужчина в возрасте ≥18 лет.

Результаты

В табл.1 представлено описание популяции пациентов, включенных в исследование.

 

Таблица 1. Исходные параметры исследуемой популяции

		Аллервэй (левоцетиризин) (n=49)	Цетиризин (n=48)	Значение p
Возраст
	[N] среднее (СО)	[49] 36,5 (9,40)	[48] 36,4 (10,36)	0,963#
Пол
	Мужской	22 (44,9%)	29 (60,4%)	0,126~
	Женский	27 (55,1%)	19 (39,6%)
Семейное положение
	Не женат/не замужем	22 (44,9%)	18 (37,5%)	0,701^
	Женат/замужем	25 (51,0%)	27 (56,3%)
	Разведен/разведена	2 (4,1%)	3 (6,3%)
Образование
	Среднее	9 (18,4%)	5 (10,4%)	0,787^
	Неоконченное высшее	5 (10,2%)	5 (10,4%)
	Высшее	34 (69,4%)	37 (77,1%)
	Ученая степень	1 (2,0%)	1 (2,1%)
Статус курения
	Не курил и не курит	38 (77,6%)	37 (77,1%)	0,230~
	Ранее куривший(ая)	7 (14,3%)	3 (6,3%)
	Курит	4 (8,2%)	8 (16,7%)
Масса тела (кг)
	[N], среднее (СО)	[49] 70,0 (14,56)	[48] 75,6 (15,63)	0,073#
Рост, см
	N, среднее (СО)	[49] 171,2 (8,78)	[48] 174,5 (7,96)	0,054#
ИМТ, кг/м2
	N, среднее (СО)	[49] 23,7 (3,62)	[48] 24,7 (4,40)	0,222#
Сопутствующие заболевания (встречаемость у более 5% популяции)
	Аллергический конъюнктивит	18 (36,73%) 18	19 (39,58%) 19	0,836
	Хронический гастрит	2 (4,08%) 2	3 (6,25%) 3	0,678
	Хронический панкреатит	3 (6,12%) 3	0 (0,00%) 0	0,242
Время после постановки диагноза САР, мес
	среднее (СО)	97,4 (85,51)	107,0 (114,62)	0,641#
Среднее число курсов противоаллергической терапии у пациентов до включения в исследование
	[N] среднее (СО)	[42] 6,3 (5,23)	[40] 7,1 (7,06)	0,565#
Предшествующая терапия САР в анамнезе (группы препаратов, классификация АТХ)
	Антигистаминные препараты системного действия	40 (81,63%) 65	39 (81,25%) 65	>0,999
	Деконгестанты и другие назальные препараты для местного применения	13 (26,53%) 17	11 (22,92%) 11	0,815
Исходные данные по шкалам
	rTNSS
	[N] среднее (СО)	[49] 16,2 (2,27)	[48] 16,7 (1,93)	0,261#
	ВАШ
	[N] среднее (СО)	[49] 8,0 (1,07)	[48], 8,3 (0,97)	0,135#
	RQLQ, сумма баллов
	[N] среднее ( СО)	[49] 8,0 (1,07)	[48] 8,3 (0,97)	0,135#
	Эпворта
	[N] среднее ( СО)	[49] 18,3 (5,73)	[48] 18,4 (5,40)	0,937#

Примечание. N – число наблюдений; СО – стандартное отклонение. Статистические методы расчета: #: – ANOVA; ^ – тест Фишера; ~ – критерий хи-квадрат.

 

Как видно из табл. 1, пациенты, получавшие Аллервэй и цетиризин, не различались по основным характеристикам и выраженности симптомов САР, оцениваемым по выбранным шкалам.

Перед включением в лечебный период исследования пациентам был назначен следующий режим приема препаратов: Аллервэй по 5 мг 1 раз в день или препараты, содержащие цетиризин, – 1 таблетка 10 мг 1 раз в день. Указанный режим приема препаратов соблюдали 93 (95,8%) пациента, которые закончили исследование. После Визита 2 (7-й день лечения) комплаенс в группе Аллервэй составил 99,5±2,69%, в группе цетиризина – 99,7±2,06% (р=0,610). На Визите 3 (14-й день лечения) комплаенс в группе Аллервэй составил 99,3±4,92%, в группе цетиризина – 100% (р=0,337).

Данные свидетельствуют об удовлетворительной приверженности к лечению антигистаминными препаратами в обеих группах САР. Единичные пропуски в приеме препарата были связаны с невнимательностью или забывчивостью пациента.

Результаты исследования показали эффективность приема препарата Аллервэй и препаратов, содержащих цетиризин. Данные шкалы rTNSS, проанализированные при помощи регрессионного анализа, показали достоверное снижение (р<0,001) по сравнению с исходными данными в обеих группах. Отмечается регресс всех основных симптомов САР: зуда в носу, чихания, заложенности носа, ринореи. При этом достоверной разницы между группами в ходе исследования получено не было (табл. 2, рис. 1).

 

Таблица 2. Регрессионный анализ динамики изменений данных по шкале rTNSS в зависимости от визита

	Исходные данные Среднее (СО)	Через 7 дней Среднее (СОС)	Через 14 дней Среднее (СОС)
rTNSS
Группа Аллервэй (левоцетиризин) (n=49)	16,2 (2,27)	–2,2663 (0,1221)	–2,9184 (0,1083)
Группа цетиризин (n=48)	16,7 (1,93)	–2,0752 (0,1233)	–2,9322 (0,1067)
Значение Р	0,261#	0,2754	0,9278
N – количество наблюдений	# – ANOVA СО – стандартное отклонение	Регрессионный анализ. Оценка по методу наименьших квадратов. СОС – стандартная ошибка среднего

 

Рис. 1. Динамика изменений средних значений по шкале rTNSS в зависимости от дней терапии. Описание: по оси Х – средние значения шкалы (баллы), по оси Y – дни терапии, синяя кривая – динамика изменений в группе Аллервэй, оранжевая пунктирная – динамика изменений в группе содержащих цетиризин препаратов. Вертикальные линии – разброс стандартного отклонения

 

Рис. 2. Доля пациентов (%) на визитах в зависимости от выраженности заложенности носа и приема препарата (указана доля пациентов с отсутствием симптома)

 

Рис. 3. Доля пациентов (%) на визитах в зависимости от выраженности ринореи и приема препарата (указана доля пациентов с отсутствием симптома)

 

Рис. 4. Доля пациентов (%) на визитах в зависимости от выраженности зуда в носу и приема препарата (указана доля пациентов с отсутствием симптома)

 

Рис. 5. Доля пациентов (%) на визитах в зависимости от выраженности чихания и приема препарата (указана доля пациентов с отсутствием симптома)

 

Проведенный анализ структуры выраженности основных симптомов САР показал, что степень выраженности симптомов, оцененных по 5-балльной шкале (0 – отсутствие симптомов, 4 – максимальная степень выраженности), изменяется в сторону уменьшения симптомов к 7-му дню лечения (заложенность носа, ринорея, зуд в носу и чихание). На рис. 2 представлены данные анализа выраженности заложенности носа: через 7 дней приема у 28,6% в группе Аллервэй и у 25% пациентов на фоне приема цетиризина отмечается регресс симптома. Более выраженная динамика отмечается в отношении ринореи (рис. 3), которая отсутствовала у трети пациентов через неделю от начала лечения. К 14-му дню лечения в группе лиц, получавших препарат Аллервэй, доля таких пациентов составила 89,1% и достоверно превышала число участников в группе получавших препарат цетиризин 68,9% (р=0,023 тест Фишера). Подобная тенденция регистрируется и в отношении зуда в носу (рис. 4).

Через 7 дней терапии более чем у половины пациентов в группе Аллервэй не регистрировался зуд, к окончанию наблюдения – у 93,9% пациентов. В результате приема цетиризина к окончанию наблюдения у 79,4% пациентов отсутствовал симптом.

Положительная динамика была отмечена в отношении чихания, но симптом сохранялся практически на протяжении 2 нед наблюдения (рис. 5). Степень выраженности симптома уменьшилась через 7 дней, но регрессировала полностью к 14-му дню лечения у 90,9% пациентов в группе Аллервэй и у 91,2% в группе цетиризина.

Для оценки симптомов ринита в динамике, что является важным для анализа результатов лечения АР, пациенты оценивали свои симптомы по 10-балльной визуальной аналоговой шкале (ВАШ). Симптомы оценивались до начала первого приема препарата, через 2 ч после начала лечения и в день наступления подавления симптомов. Критерием улучшения состояния являлось снижение выраженности симптомов более чем на 50% от исходного значения ВАШ. Через 2 ч после приема препарата Аллервэй 44 (89,8%) пациента отметили улучшение состояния, после приема цетиризина – 42 (87,5%) пациента. Улучшение было отмечено пациентами в группе Аллервэй через (медиана) 35 мин и через 40 мин в группе цетиризина. Более подробные данные представлены в табл. 3.

 

Таблица 3. Изменение среднего значения суммарного балла по шкале ВАШ в динамике

Оценка ВАШ	Аллервэй		Цетиризин		p
	N	Среднее (MTD)	N	Среднее (MTD)
До начала приема препарата	49	8,0 (1,07)	48	8,3 (0,97)	0,135#
Через 2 ч после приема препарата	49	5,6 (1,63)	48	5,5 (1,77)	0,883#
Динамика через 2 ч.	49	–2,4 (1,58)	48	–2,8 (1,68)	0,276#
Улучшение состояния достигнуто	49	44 (89,8%)	48	42 (87,5%)	0,721~
Время (мин) до улучшения состояния >50%	44	39,4 (14,35), медиана 35	42	44,4 (13,76) медиана 40	0,103#

Примечание. Статистический метод расчета: ~ – Chi-square test; # – ANOVA.

 

На основании анализа шкалы сонливости Эпворта было установлено достоверное снижение показателей в баллах седативного эффекта у пациентов, получивших препарат Аллервэй и препарат, содержащий цетиризин.

Результаты проведенного исследования показали положительную динамику (достоверное снижение суммы баллов) при оценке эффективности изменения качества жизни (согласно опроснику mini RQLQ) от базового уровня (с 1-го дня лечения) на Визите 2 и Визите 3. Для группы лиц, получавших Аллервэй, средняя сумма баллов RQLQ на Визите 1 составила 64,6±13,94 балла, на Визите 2 – 34,5±9,34 балла и на Визите 3 – 20,3±5,43 балла соответственно, что в динамике выразилось в снижении показателей на –30,1±17,64 балла на Визите 2 и –44,3±15,29 балла на Визите 3. Для препаратов, содержащих цетиризин, средняя сумма баллов по опроснику mini RQLQ на Визите 1 составила 69,3±12,10 балла, на Визите 2 – 38,3±11,53 балла и на Визите 3 – 24,3±8,55 балла соответственно, что в динамике выразилось в снижении показателей на –31±14,19 балла на Визите 2 и –45±13,03 балла на Визите 3.

В ходе исследования было зарегистрировано четыре нежелательных явления (НЯ). В группе терапии Аллервэй 1 НЯ у одного пациента (2%) в виде головной боли, возможно, связанной с приемом препарата. В группе терапии препаратами, содержащими цетиризин, зарегистрировано 3 НЯ у 3 (6%) пациентов, из них 2 случая сонливости и раздражение (зуд) глаза. В двух случаях связь с приемом препаратов оценена как возможная и в одном связь отсутствовала. Серьезных нежелательных явлений зарегистрировано не было.

Обсуждение

В основе лечения больных АР лежит ступенчатый подход, целью которого является полный контроль над симптомами САР [5]. В случае неэффективного контроля симптомов САР на выбранной ступени терапии переходят на другую ступень. На первой ступени терапии препаратами выбора являются оральные или топические антигистаминные препараты II поколения, антагонисты лейкотриеновых рецепторов или препараты кромоглициевой кислоты. Эффективность приема препаратов оценивается еженедельно. На первом этапе при выборе препарата важно оценивать соотношение польза/риск, сила и скорость наступления лечебного эффекта, путь введения, необходимость титрования дозы и другие факторы [14]. В зависимости от влияния на ЦНС выделяют антигистаминные препараты I и II поколения. Структурные характеристики антигистаминных средств II поколения снижают вероятность побочных эффектов [1]. Они более избирательны в отношении Н₁-рецепторов и более липофобны, что снижает их способность проникновения в ЦНС. Препарат цетиризин создан на основе метаболита Н₁-антагониста I поколения гидроксизина и характеризуется быстрым клиническим эффектом [14]. Препарат левоцетиризин является левовращающим энантиомером цетиризина. Препараты цетиризина и левоцетиризина являются одними из наиболее часто используемых лекарств при АР в амбулаторной практике. Препарат левоцетиризин (Аллервэй, производства «Д-р Редди’с Лабораторис Лтд.», таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг) был одобрен к применению в Российской Федерации в 2016 г. [15] (№ регистрационного удостоверения ЛП-004008) в случаях лечения симптомов аллергических ринитов, включая круглогодичный (персистирующий) и сезонный (интермиттирующий) аллергические риниты, и аллергического конъюнктивита, таких как зуд, чихание, заложенность носа, ринорея, слезотечение, гиперемия конъюнктивы, при поллинозе, крапивнице, других аллергических дерматозах, сопровождающихся зудом и высыпаниями.

В рамках неинтервенционного исследования была продемонстрирована эффективность в достижении контроля САР в результате приема двух групп препаратов: Аллервэй и цетиризина (83,4% пациентов принимали Цетрин^®). При оценке результатов лечения было установлено статистически достоверное (р<0,001) снижение выраженности симптомов САР у всех пациентов. Препарат Аллервэй и препараты цетиризина быстро редуцировали такие симптомы, как чихание, зуд в носу, ринорея, заложенность носа, что подтверждается рядом исследований [13]. Важным в проводимом исследовании была оценка скорости наступления лечебного эффекта и также выраженности сонливости, которая иногда бывает связана с приемом антигистаминных препаратов.

Отмечено быстрое наступление лечебного действия (через 2 ч) после приема препарата Аллервэй и препаратов цетиризина, что выражается в регрессе симптоматики более чем на 50%, которое наблюдается у 89,8% в группе препарата Аллервэй и у 87,5% в группе содержащих цетиризин препаратов. Скорость наступления эффекта составила (медиана) 35 и 40 мин в двух группах соответственно. Полученные данные релевантны опубликованным и фармакокинетическим параметрам цетиризина и левоцетиризина, которые определяют начало клинического эффекта через 12 мин для левоцетиризина и 20 мин для цетиризина [14]. Анализ уровня жизни показал, что к окончанию лечебного периода пациентов значительно меньше беспокоили трудности, связанные с симптомами ринита/конъюнктивита.

Выявленная при динамическом наблюдении пациентов достоверная тенденция к регрессу симптомов САР позволяет рекомендовать антигистаминные препараты II поколения левоцетиризин (Аллервэй) и цетиризин в качестве препаратов выбора для достижения и поддержания контроля симптомов САР. В ходе проведенного исследования у всех пациентов был подтвержден высокий уровень безопасности и хорошая переносимость препарата, что подтверждается малой частотой НЯ и высоким уровнем комплаентности.

About the authors

Natalia M. Nenasheva

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: 1444031@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3162-2510

Department of Allergology and Immunology, Head of Department, Professor, Doctor of Medical Sciences

Россия, 2/1 bld 1, Barrikadnaya ul., Moscow, 125993

Natalia V. Shartanova

NRC Institute of Immunology FMBA of Russia

Email: nshartanova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1197-9002

Head of the outpatient department, Doctor of Medical Sciences

Россия, 24, Kashirskoe shosse, Moscow, 115522

Andrey Yu. Ovchinnikov

A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Email: lorent1@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7262-1151

Faculty of Medicine, Department of Otorhinolaryngology, Head of Department, Professor, Doctor of Medical Sciences

Россия, 20/1, Delegatskaya str., Moscow, 127473

Galina L. Osipova

Pulmonology Scientific Research Institute under FMBA of Russia

Email: osipovagl@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0284-7438

Head of the Clinical Research Department, Doctor of Medical Sciences

Россия, 28, Orekhovy Boulevard, Moscow, 115682

Alexander V. Zhestkov

Samara State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: avzhestkov2015@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3960-830X

MD, PhD, Professor, head of Department of General and Clinical Microbiology, Immunology and Allergology

Россия, 18, Gagarina str., Samara city, 443079

Nadezhda V. Pavlova

Dr. Reddy’s Laboratories LLC

Email: nadezhda.pavlova@drreddys.com
ORCID iD: 0000-0002-8909-8707

Medical manager

Россия, 20 bld 1, Ovchinnikovskaya nab., Moscow, 115035

References

Supplementary files