Features of diagnostics and clinical approaches to case management of patients with hereditary angioedema without C1 esterase inhibitor deficiency. Analysis of the clinical case

Full Text

В повседневной клинической практике нередко встречаются пациенты с жалобами на возникновение ангиоотеков (АО) различной локализации. В большинстве случаев они сопровождаются уртикарными высыпаниями, зудом и другими полиморфными кожными проявлениями. Изолированные АО встречаются крайне редко, примерно в 10% случаев от общего числа всех АО, и согласно позиции современных согласительных документов, классифицируются как наследственные и приобретенные варианты заболевания. Знание современных подходов к диагностике, классификации и алгоритмов оказания помощи этой редкой категории пациентов актуально для врачей практически любой специальности. Изолированные ангиоотеки - группа заболеваний, возникающих вследствие реакции сосудов кожи и слизистых оболочек на действие ряда медиаторов воспаления (гистамина, брадикини-на), в результате чего повышается проницаемость сосудистой стенки, и происходит переход плазмы крови в окружающие ткани. АО - это преходящий подкожный или подслизистый отек, не образующий ямок при надавливании, в отличие от интерстициального отека, который характеризуется стойкой ямкой в результате давления [1]. Известно, что наиболее распространены и изучены АО с опосредованным гистамином патогенезом. В этих условиях настороженность медицинских специалистов опосредованным брадикинином формам АО крайне необходима. Брадикининовые АО в большинстве случаев не отвечают или имеют неполный эффект на то же лечение, что и опосредованные гистамином ангионевротические отеки, и могут быть вызваны многими причинами. В настоящий момент принято выделять две большие группы АО, индуцируемых брадикинином: приобретенные ангиоотеки (ПАО) и три типа наследственных ангиоотеков (НАО). ПАО могут возникать вследствие побочных эффектов ингибиторов ангиотензин-пре-вращающего фермента, блокаторов рецепторов ангиотензина II, а также на фоне аутоиммунных процессов, гемобластозов, солидных опухолей, а также без определенных причин (идиопатические формы). НАО относится к редким (орфанным) заболеваниям и принадлежат к группе первичных иммунодефицитов. Данная патология составляет не более 2% от всех случаев АО, выявляется в общей популяции с частотой 1:10 000 - 1:50 000, вне зависимости от пола и расы. В настоящий момент в мировом медицинском сообществе и в Российской Федерации активно применяются просветительские и практические меры с целью преодоления проблем поздней диагностики НАО (сейчас в мировой практике НАО диагностируется лишь через 8-13 лет после возникновения первых симптомов заболевания) [2]. Опубликованы и регулярно обновляются основополагающие согласительные документы, а именно «Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению больных с НАО» [3], а также международные согласительные документы [4]. В России НАО вошли в льготный перечень орфанных заболеваний, для клиницистов стали доступны современные лабораторные, терапевтические и профилактические методы, постепенно входит в рутинную практику генетический скрининг. В литературе хорошо описаны и постоянно совершенствуются основные алгоритмы диагностики и терапии НАО I и II типов. Наименее изученным и трудным для диагностики и лечения остается НАО без дефицита ингибитора С1-эстеразы (С1-ИНГ). Клинически он идентичен первому и второму типу. Однако скрининговые методы диагностики НАО I и II типов (определение С4 компонента комплемента в сыворотке крови, а также определение количественного уровня и функциональной активности С1-ИНГ) не являются клинически значимыми, при НАО без дефицита С1-ИНГ эти лабораторные показатели практически всегда остаются в пределах нормы. Поэтому при диагностике данной патологии необходимы тщательный сбор анамнеза и генетическое обследование. Ценность информации по каждому доказанному случаю НАО без дефицита С1-ИНГ велика, поэтому в данной статье поэтапно проанализированы мате Russian Journal of Allergy 2020;17(1) 59 В ПОМОЩЬ ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ • НАО без дефицита ингибитора С 1-эстеразы риалы немногочисленных научных источников по пациентам с НАО без дефицита С1-ИНГ и приведен собственный опыт наблюдения пациенток фертильного возраста с подтвержденной мутацией, приводящей к недостаточности фактора XII (Хагемана). В 2000 г. немецкие ученые из Майнцского университета имени Иоганна Гутенберга под руководством профессора Конрада Борка впервые описали клинический фенотип НАО, не ассоциированный с дефицитом или функциональным дефектом С1-ИНГ, он был назван НАО III типа (в настоящий момент применяется термин «НАО без дефицита С1-ИНГ») [5]. Первые случаи НАО III типа были описаны еще в 1985 г. (7 женщин из одной семьи) [6]. В 1999 г. в немецком городе Майнц были обследованы 10 семей, в ходе обследования диагноз НАО III был подтвержден 36 женщинам. К 2000 г. уже было известно, что НАО I и II типов являются заболеваниями с аутосомно-доминантным типом наследования, вызванными количественными или качественными генетически детерминированными дефектами генов, кодирующих синтез С1-ИНГ. Проявления НАО I и II типов описаны как периодически возникающие отеки мягких тканей, дыхательных путей, желудочно-кишечного и урогенитального трактов. НАО I типа встречается в 85% случаев от всей популяции НАО. При данном типе НАО отмечается дефицит С1-ИНГ, обусловленный мутацией в гене SERPING1. При этом уровень С1-ИНГ может варьироваться от неопределяемого до менее 30% от нормального. НАО II типа встречается значительно реже - в 15% случаев. При данном типе уровень С1-ИНГ в крови в пределах нормы или повышен, отмечается лишь снижение функциональной активности С1-ИНГ. Все три типа НАО имеют сходные клинические проявления. При НАО без дефицита С1-ИНГ определяется нормальный уровень этого энгибитора на фоне неизмененной функциональной активности. Первые отеки могут возникать в возрасте от 1 года до 65 лет, однако пик заболеваемости наблюдается в первые два десятилетия жизни, преимущественно в возрасте от 16 до 20 лет [7]. Примечательно, что страдают данным заболеванием преимущественно женщины, доказана связь появления симптомов НАО без дефицита С1-ИНГ с высоким уровнем эстрогенов в крови; характерны обострения или дебют АО во время беременности, при применении оральных контрацептивов или заместительной терапии эстрогенами при лечении климактерического синдрома. В клинической картине чаще преобладают кожные симптомы (отеки мягких тканей лица, верхних и нижних конечностей, области гениталий), абдоминальные атаки встречаются несколько чаще (в 40% случаев), а отеки языка реже (в 20% случаев), чем у пациентов с другими типами НАО. Частота возникновения отеков у группы пациентов с НАО без дефицита С1-ИНГ типа ниже, чем у пациентов с НАО других типов [8]. Как и в случае с «классическими» НАО I и II типов, исследователи сосредоточились на поиске мутаций, обусловливающих возникновение НАО без дефицита С1-ИНГ. На первом этапе (в 2001 г.) на базе двух больших центров в Берлине было инициировано микросателлитное исследование по определению полного генома в четырех наиболее крупных семьях из десяти семей, у членов которых был установлен НАО без дефицита С1-ИНГ [9]. Значимых результатов получено не было. После этого ученые сосредоточились на ге-нах-кандидатах. Рабочая гипотеза заключалась в активации кинин-образующего каскада. В результате в период с 2006 по 2013 г. были подтверждены четыре основные мутации в гене, кодирующем XII фактор свертывания крови (FXII, ген F12). Эти мутации также наследовались по аутосомно-доминантному типу: ap.Thr 309 Arg миссенс-мутация (у 2 из 23 семей); огромная делеция (с.971_1018+24del 72) в 9-м экзоне и 9-м интроне гена F12 (у 2 из 23 семей); ap.Thr309Lys миссенс-мутация (у 19 из 23 обследуемых семей), впервые определенная в семье итальянского происхождения с эстрогензависимым АО (члены семьи проживали в Канаде и в Италии). Важно отметить, что больные и бессимптомные носители, жившие в Канаде, имели полиморфизмы в генах ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) и аминопептидазы П (АПП), связанные с более низкими уровнями этих циркулирующих ферментов и ответственные за деградацию брадикинина и его активных метаболитов. Наконец, в 2013 г. была обнаружена новая мутация гена F12, дупликация 18 пар оснований (c.892_909dup) у 37-летней женщины с рецидивирующим АО и нормальным уровнем С1-ИНГ. Мутация находилась в той же области фактора XII, что и три мутации, описанные ранее в случаях наследственного АО с нормальной функцией С1-ИНГ. Этот факт мог свидетельствовать о важной роли пролин-богатой зоны белка фактора XII в формировании АО [9]. Во всех семьях, кроме одной, определенные мутации в гене F12 встречались у двух и более родственников, что позволяло говорить о возникновении спонтанных мутаций de novo. Дополнительные семейства с НАО и нормальным уровнем С1-ИНГ были идентифицированы как несущие мутацию Thr309Lys, в то время как другие мутации фактора XII были описаны в разных родословных. Все мутации F12 относились к «стабильным» генам с ограниченным числом мутаций (40), известных на тот период. Все это с большой вероятностью свидетельствовало о том, что мутации гена F12 влияют каким-то образом на причины НАО без дефицита С1-ИНГ [10]. Однако выяснилось, что данные мутации встречаются лишь у 24,5% пациентов, страдающих ан 60 Российский Аллергологический Журнал 2020;17(1) FOR PRACTITIONERS Hereditary angioedema without C1 esterase inhibitor deficiency гиоотеками с нормальным уровнем С1-эстеразы. Патогенез оставшихся 76,5% не был ясен. В консенсусном отчете было предложено НАО с нормальным содержанием С1-ИНГ разделить на два подтипа: мутации фактора XII (НАО-FXII) и неизвестные причины (НАО-U). Одновременно было отмечено, что, хотя роль брадикинина недостаточно изучена при НАО с нормальным С1-ИНГ, препараты, ингибирующие образование брадикинина, эффективны при появлении отеков данной группы [11]. В 2015 г. были представлены результаты масштабного клинико-генетического исследования, в котором авторы поставили цель оценить различия передачи, наследования, клинических признаков и лабораторных показателей между пациентами с НА- О-FXII и НАО-U (от англ. unknown - неизвестный). В исследовании участвовали шестьдесят девять пациентов с НАО-FXII из 23 неродственных семей и 196 пациентов с НАО-U из 65 неродственных семей. К сожалению авторов, это исследование имело ограничения. В первую очередь основной генетический дефект НАО-U пока неизвестен. Следовательно, нельзя исключать, что НАО-U представляет собой ряд различных генотипов с разными мутациями и патогенезом. Если диагноз НАО-FXII может быть подтвержден определением мутации в гене F12 [11, 12], то в настоящее время это невозможно для спорадических пациентов с НАО-U, потому что основной генетический дефект неизвестен и бессимптомных носителей мутаций в этих семьях невозможно выявить. Помимо наличия или отсутствия мутации гена F12 НАО-FXII и НАО-U имеют как сходные, так и разные характеристики. Обе эти группы НАО наследуются по аутосомно-доминант-ному типу с признаками неполной пенетрантности, представлены в основном женщинами и в значительно меньшей степени мужчинами. С другой стороны, НАО-FXII и НАО-U различаются по разным критериям, включая распространенность, распределение по полу, возрасту, клиническим проявлениям, локализации отеков, по степени влияния эстрогенов на тяжесть АО. В исследовании [13] соотношение мужчин и женщин составляло 1:68 в НАО-FXII и 1:6,3 в НАО-U. Соотношение наследований мутации по материнской или отцовской линии было 35:14 для НАО-FXII и 109:12 для НАО-U. Средний возраст в дебюте клинических симптомов составлял 20,3 года у пациентов с НАО-FXII и 29,6 года у пациентов с НАО-U. Частота асфиксии, обусловленной АО, была идентична у НАО-FXII и НАО-U. Прием гормональных контрацептивов или беременность оказывали значительно большее влияние на течение НАО-FXII, чем на течение НАО-U. Слегка сниженная активность С1-ИНГ и концентрация С4 встречались чаще у пациентов с НАО-FXII, чем с НАО-U. Анализ активности факторов FXI и FXII, ингибитор активатора плазминогена I и АЧТВ были без суще ственных различий между группами больных. Не было обнаружено различий при определении белка С1-ИНГ, C1q, альфа2-макроглобулина, антитромбина III и АПФ. В семьях с НАО-FXII число девочек с мутациями F12 значительно увеличивалось, а у потомства мужского пола частота встречаемости снижалась [11]. Обобщая вышесказанное, можно утверждать, что НАО-FXII и НАО-U различаются по гендерному распределению, генетике, клиническим симптомам и степени влияния эстрогенов. Фенотип НАО без дефицита С1-ИНГ встречается реже, чем наследственные отеки первого и второго типа. Подтвердить, но не опровергнуть диагноз НАО без дефицита С1-ИНГ можно при первичном генетическом исследовании, при этом доля случаев, не подтвержденных мутациями, по-видимому, снижается. Для пациентов с НАО без дефицита С1-ИНГ характерны мутации в гене F12, часть мутации наследственно закреплена, крайне редко регистрируются мутации de novo. В международной и российской клинической практике в настоящий момент нет разработанных и утвержденных стандартов терапии для пациентов с НАО без дефицита С1-ИНГ. Федеральными клиническими рекомендациями по диагностике и лечению больных с НАО в индивидуальный план ведения пациентов с НАО без дефицита С1-ИНГ предлагается включать поддержку проходимости дыхательных путей, объема циркулирующей крови (симптоматическая терапия) и отмену приема эстрогенов [3]. Современные взгляды на ведение этой категории пациентов будут рассмотрены после описания клинической ситуации из собственного опыта авторов данной статьи. К аллергологу-иммунологу амбулаторно обратилась пациентка 32 лет с жалобами на периодически возникающие АО в области мягких тканей лица, верхних и нижних конечностей, половых органов (рис. 1, 2). Симптомы беспокоили пациентку с 2001 г., с возраста 14 лет. Отеки возникали как без видимой причины, так и на фоне локального давления, ушибов, например, при ношении узкого белья, в местах давления ремнем тяжелой сумки, при занятиях спортом. Отеки были плотными по консистенции, сопровождались покалыванием и ощущением распирания, что трактовалось пациенткой как наличие зуда; кожа над отеком была незначительно гиперемирована. Перед возникновением отека пациентка отмечала ауру в виде гиперстезии кожи, чувства покалывания в месте будущего отека. Явления отека нарастали в течение 10-12 ч, купировались от 3 до 5 сут в зависимости от выраженности отека. Пациентка неоднократно отмечала возникновение ангиоотека в области языка, затруднение дыхания, глотания. При возникновении жизнеугрожающих симптомов больная вызывала скорую Russian Journal of Allergy 2020;17(1) 61 В ПОМОЩЬ ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ • НАО без дефицита ингибитора С 1-эстеразы Рис. 1. Пояснения - в тексте Рис. 1. Пояснения - в тексте медицинскую помощь, на догоспитальном этапе парентерально вводились высокие дозы системных глюкокортикоидов, антигистаминные препараты первого поколения, со слов пациентки, с положительным лечебным эффектом. От дальнейшей госпитализации пациентка отказывалась. Случаев отека гортани, глотки в медицинской документации не зафиксировано. При возникновении отеков в области мягких тканей лица, конечностей, половых органов пациентка самостоятельно принимала антигистаминные препараты, использовала гидро-кортизоновую мазь местно. Со слов пациентки, данная терапия имела положительный эффект в виде купирования ощущения распирания, однако явления отеков все равно сохранялись в течение нескольких суток. Ранее пациентка неоднократно обращалась за амбулаторной помощью к различным специалистам, включая аллерголога, было проведено аллергологическое обследование. Бытовой, эпидермальной, пыльцевой, пищевой сенсибилизации не выявлено. Больной была назначена базисная терапия антигистаминными препаратами II поколения, на фоне которой ангиоотеки рецидивировали с той же частотой. Со слов женщины, в 2017 г. она в течение полугода принимала трехфазные оральные контрацептивы. На фоне данной терапии ухудшения состояния и учащения появления отеков пациентка не отмечала. В настоящий момент ангиоотеки возникают с частотой 1-2 раза в месяц с преимущественной локализацией в области мягких тканей лица, верхних и нижних конечностей. Со слов больной, она не страдает никакими хроническими заболеваниями. Менструации с 14 лет, регулярные, безболезненные. Беременностей не было. Из операций пациентка перенесла лишь артроскопию коленного сустава по поводу спортивной травмы, без осложнений. Пациентка отрицала наличие у себя непереносимости каких-либо лекарственных препаратов. Наследственный анамнез не отягощен: у матери явлений рецидивирующих ангиоотеков не наблюдалось, родственники не умирали в раннем возрасте от инфекционных заболеваний. У сестры пациентки периодически возникали фиксированные отеки правой голени, сохраняющиеся в течение недели, что ранее расценивалось как явления лимфостаза. На первом этапе диагностики проведено общеклиническое обследование и определены уровни С3, С4 компонентов комплемента в сыворотке крови. Общий анализ крови, мочи, биохимический анализ крови не имели каких-либо клиниче-ски-значимых изменений. СРБ, АСЛО, гормоны щитовидной железы оставались в пределах нормы, были выявлены антитела класса IgG к Helicobacter pylori. По данным ЭГДС был диагностирован: поверхностный гастрит, эндоскопические признаки печеночной гастропатии, по данным УЗИ печени - эхо-картина незначительной гепатомегалии, диффузных изменений поджелудочной железы, дискинезии желчевыводящих путей; по данным УЗИ почек - признаки нефроптоза обеих почек, признаки мочекислого диатеза почек. С3 компонент комплемента - в пределах нормы, С4 компонент комплемента - в пределах нормы. 62 Российский Аллергологический Журнал 2020;17(1) FOR PRACTITIONERS Hereditary angioedema without C1 esterase inhibitor deficiency На втором этапе обследования пациентка была направлена на дополнительное лабораторное обследование: определение количественного уровня и функциональной активности С1-ИНГ в крови на высоте отека для исключения дефицита в период активных клинических проявлений. Количественный показатель составил 0,278 г/л (норма: 0,21-0,43 г/л), а функциональный - 91% (норма: 70-130%). Генетическое обследование проводилось в ФГБУ «Медико-генетический научный центр», в результате прямого секвенирования по Сенгеру всех экзонов (1-14) и области интрон-экзонных соединений гена F12 обнаружен рецессивный патогенный вариант с.1681-1G>A(IVSI3-1G>A) в гетерозиготном состоянии, который в гомозиготном или компаунд-гетеро-зиготном состоянии с другой рецессивной мутацией в гене F12 приводит к недостаточности фактора XII Хагемана (болезни Хагемана). На основании жалоб пациентки, данных анамнеза, данных клинического обследования, а также на основании генетического исследования пациентке был впервые установлен диагноз: первичный иммунодефицит: наследственный ангионевротиче-ский отек без дефицита ингибитора С1-эстеразы. Мутация в области интрон-экзонных соединений гена F12, рецессивный патогенный вариант с.1681-1G>A(IVSI3-1G>A) в гетерозиготном состоянии. У родной сестры пациентки найдена идентичная мутация в гене F12. С апреля 2019 г. в качестве базисной терапии пациентке эмпирически была назначена транек-самовая кислота в дозе 2 г в сутки под контролем коагулограммы. На фоне приема данной терапии явления АО не беспокоили в течение месяца. Однако пациентка самостоятельно отменила прием данного препарата. На четвертый день после отмены транек-самовой кислоты пациентка отметила возникновение асимметричного АО правой параорбитальной области (рис. 3), предплечий обеих рук, после чего обратилась за амбулаторной помощью в профильный центр аллергологии и иммунологии. После осмотра лечащим врачом было принято решение о госпитализации пациентки в связи с развитием АО с жизнеугрожающей локализацией (область «голова-шея»). В условиях профильного стационара пациентке был введен икатибант 3,0 п/к двукратно Рис. 1. Пояснения - в тексте с 6-часовым интервалом - без эффекта, следующим этапом С1-ИНГ человека в дозе 1000 Ед с неполным положительным эффектом в виде уменьшения отека в объеме. Со слов пациентки, после введения С1-ИНГ человека ангиоотек купировался быстрее (в течение суток), чем без применения данного препарата (в течение 3-4 сут). Также с пациенткой была проведена беседа о необходимости регулярного приема препаратов для базисной терапии. В настоящее время в качестве препарата для долгосрочной профилактики пациентка продолжает принимать транексамовую кислоту в дозе 2 г в сутки, на этом фоне явления АО не беспокоят. В данной клинической ситуации с момента дебюта отеков до постановки диагноза прошло не менее 18 лет. Первые симптомы проявились на фоне пубертатного периода, когда уровень эстрогенов колеблется в широких пределах. Субъективные ощущения пациентки относительно положительного влияния антигистаминных препаратов и системных глюкокортикоидов на приступы АО затрудняли диагностику НАО, не говоря о том, что информация о третьем типе НАО носила разрозненный, единичный, весьма неконкретный характер. Кроме того, проведение генетического обследования было ограничено по многим причинам. В данном случае диагноз НАО-FXII был подтвержден, и встал вопрос планирования лечения и профилактики. В последние десятилетия ведение пациентов с НАО всех типов оптимизируется благодаря лучшему пониманию патогенеза заболеваний и увеличению доступности одобренных методов лечения, включая самопомощь на дому. Общие принципы следующие: семья больного с установленным диагнозом НАО должна быть обследована на наличие специфических мутаций и информирована о наследственном характере заболевания; всем пациентам рекомендуется иметь при себе информацию, объясняющую характер заболевания в случае острого приступа. Кроме того, все пациенты должны иметь планы последующих визитов, действий во время атак АО, включая доступ к неотложной терапии по требованию [3, 4]. Оптимальное лечение НАО без дефицита С1-ИНГ еще предстоит определить. Сейчас ясно, что следует избегать двух разных классов лекарств, которые способствуют накоплению брадикинина. Экзогенные эстрогены (пероральные контрацептивы и заместительная гормональная терапия) обладают множественными эффектами, способствующими накоплению брадикинина, и связаны с клиническими обострениями, как обусловленными эстрогенами [14], так и возникающих приклассических формах НАО [3, 4]. Ингибиторы АПФ также могут замедлять разрушение брадикинина, способствуя его накоплению. Прием данных групп препаратов связан с обострением АО как при классических формах НАО (I и II типов), так и при НАО с нормаль Russian Journal of Allergy 2020;17(1) 63 В ПОМОЩЬ ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ • НАО без дефицита ингибитора С 1-эстеразы ным уровнем С1-ИНГ. Описан случай ухудшения НАО-FXII при применении блокатора рецепторов ангиотензина II (лозартана); механизм этого эффекта неясен [14]. Представляется целесообразным избегать назначения блокаторов рецепторов ангиотензина у пациентов с НАО без дефицита С1-ИНГ. Наиболее полно возможности терапии пациентов с мутацией в гене F12 были недавно представлены основной исследовательско-аналитической группой ученых во главе с профессором Bork [15]: - С1-ингибитор эстераз - у пациентов с ангиоотеками в области лица и абдоминальными атаками эффективность С1-ИНГ (Беринерт) зависит от индивидуальных особенностей пациента. В большинстве случаев назначение С1-ИНГ доказало свою эффективность, однако степень выраженности положительного ответа на терапию может быть различной (в отличие от пациентов с классическими фенотипами НАО); - прогестины - их эффективность после отмены эстрогенсодержащих препаратов доказана у большинства пациентов. Однако трудно определить, связан ли положительный эффект лечения с отменой эстрогенов или же с назначением прогестинов. Эффективность прогестинов неспецифична для НАО III типа, они также эффективны при НАО I и II типов и при идиопатических ангиоотеках; - транексамовая кислота - используется при классических формах НАО, но ее эффективность ниже, чем у синтетических андрогенов. Считается, что этот антифибринолитический агент действует посредством ингибирования плазмина. Существует риск возникновения тромбоэмболических осложнений при его применении. Транексамовая кислота успешно использована у одного пациента с АО, связанным с эстрогеном [11]. Существует мнение, что основное применение этого препарата уместно в тех случаях, когда нет эффекта от отмены эстрогенов; - даназол - синтетический андроген с доказанной эффективностью в лечении НАО I и II типов, однако эффективность для пациентов с НАО без дефицита С1-ИНГ пока не ясна. Применение данного препарата противопоказано у детей, беременных и кормящих женщин, пациентов с раком молочной железы, андроген-зависимыми опухолями; - икатибант-доказана эффективность в качестве препарата неотложной помощи у пациентов с отеком гортани, абдоминальными атаками, АО в области лица, противопоказан для профилактики приступов. Таким образом, для пациентов с эстрогензави-симым АО с неконтролируемым течением после отмены эстрогенов, ингибиторов АПФ доступны различные варианты лечения, хотя информации все еще недостаточно. В первую очередь в эффективных и безопасных методах терапии нуждаются пациентки, планирующие беременность. В настоящее время предпочтение отдано заместительной терапии нативным С1-ИНГ или рекомбинантным С1-ИНГ В настоящей статье мы попытались не только привести клиническую ситуацию редчайшего типа врожденного иммунодефицита, каким является НАО без дефицита С1-ИНГ, но и проиллюстрировать длительный процесс всестороннего изучения этого типа АО. В настоящий момент судить о распространенности фенотипов НАО без дефицита С1-ИНГ не представляется возможным в связи с недостаточностью эпидемиологических данных. Определить спорадические случаи НАО без дефицита С1-ИНГ очень сложно, так как генетические дефекты до сих пор неизвестны. Как классические, так и при НАО с нормальным уровнем С1-ИНГ принадлежат к семейству разнообразных генетических нарушений метаболизма брадикинина, которые способствуют его периодическому накоплению, что приводит к возникновению АО. Как при классических, так и при НАО с нормальным уровнем С1-ИНГ воздействие эстрогенов и андрогенов на множественные компоненты в метаболических путях брадикинина способствует экспрессии клинического фенотипа и имеет важные последствия для лечения. Ограниченные данные обнадеживают, что замещение С-1ИНГ эффективно при лечении острых приступов, вызванных мутациями в F12. На данный момент клиницисты для успешной терапии НАО без дефицита С1-ИНГ должны учитывать три положения: 1. Отмена эстрогенсодержащих лекарств, ингибиторов АПФ и последующая терапия прогестинами. 2. Для купирования острых неотложных ситуаций (АО с жизнеугрожающей локализацией, абдоминальные атаки) возможно применение С1-ИНГ или икатибанта, однако их эффективность зависит от индивидуальных особенностей пациента. 3. Для профилактики возникновения АО на период ремиссии в качестве базисной терапии могут быть назначены транексамовая кислота или даназол.

About the authors

Daria S Fomina

«Qinical State Hospital № 52»; I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: info@rusalljournal.ru

кандидат медицинских наук, главный аллергологиммунолог г. Москвы, доцент кафедры клинической иммунологии и аллергологии

Elena N Bobrikova

«Qinical State Hospital № 52»

Email: info@rusalljournal.ru

главный внештатный аллер -голог по Cеверному и СевероЗападному административным округам Москвы, зав. КДО Центра аллергологии и иммунологии ГКБ № 52.

Sofia A Serdotetskova

«Qinical State Hospital № 52»

Email: darklynx813@gmail.com

врач аллергологиммунолог КДО Центра аллергологии и иммунологии ГКБ № 52.

References

Supplementary files