Optimization of the treatment of bronchial asthma phenotype with secondary immune deficiency syndrome

Abstract

.

Full Text

Целью лечения больных бронхиальной астмой (БА) в настоящее время является достижение и поддержание контроля в течение длительного времени и минимизация рисков будущих обострений астмы, фиксированной обструкции дыхательных путей и нежелательных побочных эффектов проводимой лекарственной терапии [1, 2]. Однако, одной из особенностью течения аллергопатологии в современных условиях, в том числе БА, является, нередко сочетание аллергии и синдрома вторичной иммунной недостаточности (ВИН) [3, 4], что характеризуется обратимыми нарушениями функционирования иммунной системы, её адаптационных механизмов и других функций, значительно осложняющих клиническую картину заболевания [3-5]. ВИН способствует генерализации сопутствующих воспалительных очагов инфекции, развитию осложнений, торпидности к традиционным методам лечения, ухудшению достижения контроля заболевания, инвалидизации и росту летальности [3, 4, 6]. Недостаточная эффективность стандартной терапии и наличие клинических и лабораторных признаков ВИН у больных страдающих БА, делают необходимым оптимизацию лечения [3, 5], в том числе, включение в комплексную терапию имму-нотропных препаратов [3, 4, 6]. Целью исследования явилась оценка эффективности оптимизации лечения фенотипа БА с синдромом ВИН в сочетании с иммунокорригирующей терапией. Для этого, был проведен анализ наблюдения и лечения пациентов с БА (70 больных) с сопутствующим ВИН, получающих стандартное (базисную и симптоматическую терапию - 35 больных) и оптимизированное лечение (стандартная терапия и иммуномодулятор бестим [4] - 35 больных). Бестим представляет собой дипептид y-Glu-Trp, полученный методом химического синтеза и очищенный до гомогенности с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии [7]. Иммунокоррекция бестимом заключалась в проведении курса из двухэтапного 10-кратного введения препарата по схеме: первый этап - в виде пяти инъекций с интервалом в один месяц, с последующим этапом также из пяти инъекций (35 больных) [4, 7]. В качестве контрольной группы представлены больные БА без признаков ВИН (35 пациентов). Всем пациентам проводилась спирометрия, согласно существующим стандартам и разработанным нами алгоритмом инструментальной верификации диагноза бронхиальной астмы [8], с исследованием объема форсированного выдоха (ОФВ1), жизненной емкости легких (ЖЕЛ) в виде процента от должных величин; с использованием аппарата «SPIROSFT-3000» (FunudaDenshCo., Ltd. Japan). Результаты оценивали по динамике клинико-функционального, аллергологического, иммунологического обследования. В работе был использован комплекс иммунологических методов, характеризующих состояние основных звеньев иммунной системы. Оценка иммунного статуса проводилась согласно методическим рекомендациям [9]. Математическую обработку полученных данных проводили на ПК Microsoft Windows XP professional, используя программу Microsoft Exel, Open. Различия считали статистически значимыми при р<0,05. Результаты. Анализируя полученные результаты обследования и лечения больных, выяснили, что течение заболевания у исследуемого контингента больных БА с сопутствующим синдромом ВИН исходно характеризовалось частыми обострениями (4,60±0,17 в год), необходимостью обращения за неотложной медицинской помощью (7,88±2,10 в год), рефрактерно стью к амбулаторной терапии в обострении, требующей 162 Российский Аллергологический ^^урнал 2019 том 16 № 1 госпитализации (2,64±0,13 в год) [4, 8], что вынуждало увеличивать объем базисной терапии в период обострения (2,65±0,15 раз в год) - и в целом говорит о неконтролируемом течении заболевания [4, 6, 10]. Кроме того, у данного контингента больных исходно отмечались частые ОРВИ (9,85±2,85, в год), с продолжительным бронхообструктивным синдромом (9,82±1,73, дни), наличие сопутствующих воспалительных заболеваний (100%), дисбактериоза кишечника (15,9%); имелась отчетливая связь обострений БА с обострением хронических сопутствующих воспалительных заболеваний [4, 6, 10, 11]. Различие в клинической картине было обусловлено существенными изменениями в иммунном статусе пациентов БА с ВИН. Было выявлено, что у больных БА с ВИН имеют место гетерогенные нарушения иммунной системы, которые затрагивают основные звенья иммуногенеза: угнетение клеточного ^D3+%, 52,8±2,2; в сравнении с контролем 72,6±3,9; СD4+ %, 32,7±1,8; - 40,5±2,8; СD8+%, 26,6±1,7: -22,0±2,1; СD16+%, 8,65±1,10; - 12,4±2,1) и фагоцитарного (К стим.1,48±0,21; контроль 1,91±0,28) звеньев на фоне активации гуморального звена (CD20+ %, 10,78±1,39; - 8,32±0,76; IgG г/л, 13,28±3,67; - 11,60±3,25; ЦИК у.е., 129,2±21,7; - 59,20±10,4; IgEобщ, нг/л, 287,4±63,2; - 147,2±12,4) иммунной системы [4]. Анализ полученных данных свидетельствует, в частности, о нарушениях функциональной активности системы опсонофагоцитоза, обеспечивающей противо-инфекционную защиту у больных БА с клиническими проявлениями ВИН [4, 10]. Данные нарушения могут быть обусловлены взаимодействием клеток моноцитар-но-макрофагальной системы с аллергеном, ^Е- и IgG-со-держащими иммунными комплексами, инфекционными агентами [11], чем вероятно и объясняются большой процент сопутствующих слизисто-гнойных бронхитов и высокий цитоз в секретах бронхов, у значительного числа больных с данным фенотипом БА (БА+ВИН). После лечения, у больных контрольной группы применение стандартной базисной терапии не изменило частоту и тяжесть интеркуррентных инфекций и, даже, отмечалась отрицательная динамика инфекционного синдрома (БА (n=35) 10,17±1,54; БА+ВИН (n=70) 6,04±0,76) [4, 10]. Это находило свое отражение в изменении параметров иммунного статуса исследуемых пациентов, получивших оптимизированное лечение бестимом. Позитивные изменения параметров иммунного статуса заключались в восстановлении Т-клеточного звена иммунной системы у больных БА с ВИН за счет усиления процессов дифференцировки с преобладанием зрелых форм ^D3+, % 66,8+2,9; контроль 50,7±3,1) [4]. В то время как динамические изменения показателей клеточного звена иммунной системы контрольной группы больных БА за 12 меся цев наблюдения характеризовались монотонностью с тенденцией к дальнейшему угнетению клеточного звена иммунной системы, усугублению нарушения соотношения Th1/Th2 с преобладанием Th2 у всех исследуемых больных контрольной группы [4]. Динамика показателей гуморального звена у больных, получивших курс оптимизации бестимом (CD20+, %: 9,11+0,39; контроль - 12,01±0,36; IgG, г/л 11,96+3,14 -13,87±3,26; ЦИК, у.е. 76,4+10,8; 132,6±30,6 - соответственно) [4] в сочетании с выявленным усилением функциональной активности фагоцитирующих клеток (К стим. 1,95+0,22; контроль 1,44±0,29) [4], позволяющая считать бестим также иммунокорректором и в отношении фагоцитарного звена иммунной системы - дали основание считать, что эффектом проведенной иммунокоррекции бестимом является также активация мукозального иммунитета [4, 7]. Сравнительный анализ динамики цитокинового статуса у исследуемых больных обнаружил общее для всех групп снижение повышенных фоновых значений ИЛ-2, ИЛ-4, INFy в сыворотке крови и назальных смывах через 2 недели (как следствие проведенной, в период обострения, усиленной противовоспалительной терапии ГКСГ), а также выявил ряд особенностей, характерных для различных схем терапии. Так, у больных контрольной группы БА отмечалось снижение концентрации IFNy в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с исходным уровнем, снижение содержания цитокинов ИЛ-2 в 1,2 раза, содержание ИЛ-4 по-прежнему оставалось повышенным на протяжении всего периода наблюдения [4]. Аналогичные изменения отмечались и в цитокиновом спектре назальных смывов. Во второй группе, получивших бестим прослеживалась тенденция прироста уровня ИЛ-2 в назальных смывах (в 1,7 раз), в сыворотке крови (в 1,2 раза), тенденция нормализации уровня INFy в сыворотке крови (до 8,9±0,92 пг/мл) и назальных смывах (до 10,74±3,25 пг/мл), снижение ИЛ-4 в сыворотке крови (в 1,4 раз) и более выраженное (в 1,8 раз) - в назальных смывах [4]. Таким образом, сравнительный анализ результатов проведенной терапии в исследуемых группах показал, что у пациентов контрольной группы с клиническими проявлениями ВИН, не получавших иммунокоррекцию, несмотря на адекватную терапию и постоянный мониторинг состояния - отмечалась лишь тенденция к улучшению контроля заболевания. В то время как курсы медикаментозной иммуномодулирующей терапии в комплексном лечении больных БА с сопутствующим синдромом ВИН, создавая условия для лучшего контроля заболевания, способствовали позитивной динамике течения болезни [3-6, 10]. Эффектом проведенной иммунокоррекции бестимом на фоне комплексной базисной терапии больных БА явилась положительная динамика Российский Аллергологический ^^урнал 2019 том 16 № 1 163 инфекционного синдрома в сочетании с уменьшением воспалительного процесса в бронхах, индукция диф-ференцировки Т-лимфоцитов с преимущественной стимуляцией образования Т-хелперов 1 типа, усиление пролиферативной активности лимфоцитов, увеличение синтеза ИЛ-2, INF-y, достоверное снижение общего IgE, активация местного иммунитета. То есть, включение иммуномодулятора бестим в комплексную стандартную противовоспалительную и бронхолитическую терапию больных БА с ВИН оказало нормализующее влияние на измененные параметры показателей иммунного статуса, что подтвердило его иммуномодулирующее свойство, было безопасно и клинически эффективно [4, 7]. Это дает возможность утверждать, что больным БА с частыми эпизодами острых инфекций (более 10 раз в год), возможно применение бестима. При этом бестим может рекомендоваться при состояниях, связанных со снижением функциональной активности Т-хелперов первого типа. Заключение. Представленные, в настоящем исследовании, данные позволяют сделать вывод о целесообразности включения иммуномодулятора бестим в комплексную стандартную терапию больных БА с сопутствующим синдромом ВИН, что оправдано, безопасно, клинически эффективно, приводит к нормализации измененных параметров иммунного статуса, коррекции вторичного иммунодефицита; позволяет, снизив частоту интеркуррентных инфекций, повысить эффективность базисной терапии, улучшить контроль над течением заболевания.