The role of il-6 and the system of transforming growth factors in the progression of glaucoma

Abstract

.

Full Text

В России пациентов первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ) около 1 миллиона человек. Первое ранговое место среди офтальмологической патологии во всех регионах России на протяжении последних лет в структуре первичной инвалидности занимает именно глаукома [1, 3]. В Приморском крае отмечается рост за болеваемости глаукомой и постоянные цифры инвалидности [2]. Поражение зрительного нерва при глаукоме получило название глаукомной оптической нейропатии (ГОН), которая считается основным проявлением заболевания и характеризуется ускоренной потерей ганглионарных клеток сетчатки (ГКС) и их аксонов [3, 11]. Российский Аллергологический ^^урнал 2019 том 16 № 1 159 В отечественной и зарубежной литературе обсуждается роль прововоспалительных и противовоспалительных цитокинов в патогенезе глаукомы, но данные остаются противоречивыми и недостаточными. Цито-кины выделяют клетки эпителия и эндотелия роговицы, клетки Шлеммового канала (фибробласты, лейкоциты), клетки сетчатки (микроглия, лимфоциты), клетки хори-оидеи (эндотелиальные, лейкоциты) [10]. IL-6 - это провоспалительный цитокин, медиатор хронического воспаления, аутоиммунного реагирования, может регулировать образование других цитокинов [6].Показано, что повышение внутриглазного давления стимулирует выделение IL-6. Есть данные, что у него есть некоторый нейропротективный эффект [15], но есть и данные, что совместное выделение IL-6 и фактора некроза опухолей повреждает зрительный нерв [7]. Именно продукция IL-6 может активировать выделение TGF-ß1 и как следствие, повышение фи-бротического протеина, развитие псевдоэксфолиаций, что утяжеляет течение ПОУГ. Что касается семейства трансформирующих факторов роста, то, известно, что TGF-ß1 играет роль в формировании структурных изменений сосудов при глазной патологии [9]. Есть данные, что TGF-ß1 проявляет преимущественно супрессорные эффекты, сдерживающие развитие аутоиммунных и пролиферативных процессов [5, 8]. Однако, при исследовании содержания TGF-ß1 в слезной жидкости пациентов с псевдоэксфолиатив-ной глаукомой было отмечено повышение уровня его содержания параллельно с прогрессированием стадии заболевания [4, 10]. Исследована роль TGF-ß2 в развитии ПОУГ и неблагоприятного исхода оперативного лечения [8]. У оперированных пациентов с продвинутыми стадиями ПОУГ отмечено достоверное повышение системной и локальной концентрации TGF-ß2. Целью нашей работы явилось изучение локального уровня TGF-ß1, TGF-ß2 и IL-6 в слезной жидкости у пациентов ПОУГ и анализ роли этих факторов при различной скорости прогрессирования ПОУГ. Материалы и методы. Всего обследовано 55 человек с ПОУГ (107 глаз). Диагноз ПОУГ устанавливался согласно требованиям Национального руководства по глаукоме от 2016 г. Количество глаз с I стадией составило 46%, со II стадией 32%, с III стадией - 22%. Женщин 45%, мужчин 55%. Средний возраст 64,5+2,4 лет. Срок наблюдения за пациентами составил 1 год от момента диагностирования ПОУГ и забора слезной жидкости. За этот период через 1, 3, 6 и 12 месяцев пациентам выполнялось офтальмологическое обследование с целью выяснения скорости прогрессирования заболевания (при условии нормализации офтальмотонуса). Все пациенты местно получали препараты проста-гландинового ряда ежедневно, постоянно. Оценивались офтальмологические и иммунологические показатели отдельно у каждого глаза. Глаза, через год после выявление ПОУГ, были распределены на следующие группы: 1 группа - стабилизация ГОН (62 глаза), 2 группа - медленно прогрессирующая ГОН (35 глаз), 3 группа - быстро прогрессирующая ГОН (10 глаз). Скорость прогрессии глаукоматозного поражения рассчитывали по динамике компьютерной периметрии (периметр ^^opus», программа «глаукома» c расчётом и сравнением MS, MD, SLV, RF). Контрольную группу составили 20 практически здоровых добровольцев (40 глаз) без патологии глаз, возраст которых был 56,5±3,4 года. Забор слезной жидкости проводился после раздражения парами аммиака из внутреннего угла глаза. Содержание показателей определяли методом сэндвич-варианта твердофазного иммуноферментного анализа с использованием специфических тест-систем «R&D Diagnostics Inc.» (США). Учет результатов проводили с помощью иммуноферментоного анализатора «Multiscan» (Финляндия). Обработка всех цифровых данных проводилась методами описательной, параметрической и непараметрической статистики с использованием программы Statistica 6.0. Значение р<0,05 считалось статистически значимым, рассчитывался коэффициент корреляции. Результаты исследования. При сравнении контрольной группы и общей группы пациентов с ПОУГ, выявлено, что в группе контроля уровень IL-6 составил 2,5 (1,2;4,6) пг/мл, TGF-ß1 -1165,1 (565,5;1534,6) нг/ мл, TGF-ß2 - 89,5 (66,7;123,9) нг/мл. Те же показатели в группе с ПОУГ: IL-6 - 12,3 (5,6;24,4) пг/мл (p<0,001), TGF-ß1 - 358,2 (45,6;523,2) нг/мл (р<0,5), TGF-ß2 - 156,9 (75,4;243,1) нг/мл (p<0,05). При анализе показателей в группах с различными стадиями ПОУГ обращает на себя внимание, что уровень IL-6 достоверно повышался в слезе у пациентов с III стадией до 21,4 (15,5;32,3) пг/мл по сравнению со II стадией 15,8(9,7;23,1) пг/мл (p<0,05), что, по видимому, свидетельствовало о роли нейтрофильного воспаления и активации В-лимфоцитов именно в поздние стадии развития заболевания. Уровень TGF-ß2 оказался повышен достоверно при всех стадиях по сравнению с контролем, без выраженной динамики от стадии к стадии. Предположительно, это связано с тем, что активность фибробластов и аутореактивные процессы меняются уже с началом развития ПОУГ. Проанализированы содержание IL-6, TGF-ß1 и TGF-ß2 в слезной жидкости в глазах с различным прогрессированием ГОН. В 1 группе (группе со стабилизацией процесса) определена тенденция повы 160 Российский Аллергологический ^^урнал 2019 том 16 № 1 шения TGF-ß1 и TGF-ß2 по сравнению с контрольной группой. В 3 группе (быстрое прогрессирование ГОН) два показателя (IL-6 и TGF-ß2) достоверно отличались от группы контроля и от группы с медленным прогрессированием заболевания (2 группа). Уро -вень ИЛ-6 в 3 группе составил 19,8 (11,8;37,4) пг/мл (p контроль-3, 2-3<0,05); уровень TGF-ß2 составил 208,7 (154,8;267,2) нг/мл (p контроль 3 2 3<0,05). При вычислении коэффициента корреляции Пирсона между уровнем IL-6 и TGF-ß2 в слезной жидкости в глазах с быстрой скоростью прогрессии ГОН получена прямая взаимосвязь средней силы (r=0,63, p<0,05). Доказано, что TGF-ß разных видов работают при ПОУГ через ингибирование образования матриксных металлопротеиназ [4, 14]. Повышенная экспрессия TGF-ß 1,2, которые стимулируют накопление матрикса, приводит к изменению морфологии глаза, катаракте и глазной гипертензии у грызунов [13, 14]. По-видимому, два типа TGF-ß обладают несколько различным действием, что на местном уровне, в норме совместно, ограничивает аутоиммунные реакции. Выделение IL-6 при ПОУГ поддерживает нейтрофильное воспаление, снижается уровень TGF-ß2 защита от аутореактивных процессов [15]. Этот процесс наиболее выражен в глазах с быстрым прогрессирование ПОУГ. Дальнейшее изучение иммунных процессов при ПОУГ, может позволить, в будущем, относить пациентов в отдельную группу риска быстрой прогрессии процесса и начинать раннее активное лечение ПОУГ, в том числе, с использованием иммунной терапии.