Rare adverse reactions when using biotherapeutic preparations

Abstract

.

Full Text

В последние 30 лет активно разрабатываются и применяются биотерапевтические (биотехнологические, генно-инженерные) препараты. Применение данных препаратов принципиально изменило лечение многих тяжёлых заболеваний, таких как наследственные, опухолевые, аутоиммунные, инфекционные, воспалительные и др. Высокая эффективность данного класса препаратов обусловлена их направленным (таргетным) действием. Кроме того, биотерапевтические препараты, в отличие от традиционных химических, не обладают токсичностью, так как метаболизируются как эндогенные белки организма. В то же время появление биотерапевтических препаратов привело и к появлению новых проблем безопасности, в первую очередь обусловленных их биологической природой и таргетным механизмом действия. Биотерапевтические препараты представлены двумя большими группами. К первой группе относятся препараты, которые являются аналогами эндогенных белков организма, такие как ростовые факторы, цито-кины, факторы свёртывания крови, гормоны, ферменты и др., которые применяются при дефиците или для повышения специфической активности соответствующего эндогенного белка. Вторая группа препаратов представлена моноклональными антителами, которые связываясь с «лигандом/рецептором-мишенью» блокируют или стимулируют функциональную активность соответствующих систем организма. Применение препаратов первой группы вызывает развитие побочных реакций (ПР), обусловленных функциональными (фармакологическими) свойствами препарата и иммуногенностью. Например, применение препаратов эритропоэтинов в высоких дозах может привести к развитию артериальной гипертензии, а подкожное введение может вызвать развитие иммунного ответа с выработкой антител класса IgG4, специфичных к эритропоэтину. В крайне тяжёлой ситуации возможно развитие парциальной красноклеточной аплазии за счёт перекрестного связывания эндогенного эритропоэтина антителами, которые были выработаны в ответ на введение препарата. Развитие ПР при лечении препаратами на основе моноклональных антител (mAb) обусловлено функциональной активностью препарата (специфической активностью). mAb связываясь с «лигандом/рецептором-мишенью» могут вызвать изменение активности соответствующей системы организма с развитием ПР. В частности, при применение препаратов, блокирующих фактор некроза опухоли (препараты анти-TNFa, связывание растворимого и/или мембранного TNFa) приводит к подавлению противоинфекционной иммунной защиты, что может инициировать развитие таких инфекционных осложнений как туберкулёз или гепатит. Ипилимумаб представляет собой mAb против молекулы CTLA-4, которая играет важную роль в поддержании иммунологической толерантности к белкам организма. При введении ипилимумаба больным подавление механизмов иммунологической толерантности к клеткам опухоли стимулирует противоопухолевую активность Т клеток (Т - хелперов и Т-киллеров). Однако подавление иммунологической толерантности также может вызвать развитие осложнений, механизм которых основан на повышении иммунной реакции против собственных тканей (аутоиммунный гепатит, мульти-формная эритема, аутоиммунный нефрит, симптомы, напоминающие миастению Гравис, аутоиммунный тиреоидит, вторичная недостаточность коры надпочечников, псориаз, синдром высвобождения цитокинов, саркоидоз, аутоиммунная центральная нейропатия (энцефалит) и др.). Обычно после отмены препарата клинические проявления данных осложнений претерпевают обратное развитие. Некоторые «рецепторы/лиганды», являющиеся «мишенью» для препаратов mAb, имеют высокое 150 Российский Аллергологический ^^урнал 2019 том 16 № 1 сходство с антигенами белков организма, которые расположены не на клетках «органа-мишени», а на клетках других тканях, что может привести к развитию ПР за счет перекрестного связывания их с препаратом mAb. Например, цетуксимаб (mAb против рецептора эпидермального фактора роста), разработанный для лечения рака головы, шеи, лица и прямой кишки, может вызвать ПР, которые характеризуются различными формами повреждения тканей кожи, за счёт связывания с соответствующими рецепторами в коже. Трастузумаб (mAb, блокирующее рецептор (HER-2) эпидермального фактора роста) применяется для лечения HER-2 положительного рака груди у более чем 30% больных, вызывает развитие левожелудочковой недостаточности. Механизм развития данной ПР слабо изучен, предполагается, что взаимодействие трастузумаба с рецепторами HER-4 кардиомиоцитов вызывает увеличение количества активных форм кислорода в клетках миокарда и запускает механизм апоптоза. Использование натализумаба (mAb, блокирующие А4-интегрин) при лечении рассеянного склероза подавляет миграцию лимфоцитов через гематоэнцефали-ческий барьер, что приводит к снижению иммунологического надзора в ЦНС. В конечном итоге это может привести к развитию мультифокальной лейкоэнцефа-лопатии, вызванной вирусом Джона Каннингема (IC). Большинство ПР, которые связаны с фармакологическими свойствами препарата, являются «предсказуемыми ПР» и обычно хорошо охарактеризованы до регистрации препарата, в процессе его клинических исследований. В то же время сложной задачей является характеристика неожиданных, редких и парадоксальных ПР. Это обусловлено определенными ограничениями на этапе проведения клинических исследований для регистрации препарата. Так как в клинические исследования до регистрации препарата, с учётом нормативных требований и этических норм, тщательно отбирают больных с заболеваниями, для лечения которых разработан препарат, так называемая «целевая» популяция. При этом обычно не проводятся исследования в особых группах больных (лица пожилого возраста, дети, беременные, больные с определенной сопутствующей патологией и др.), в исследования стараются включать больных без сопутствующих заболеваний и сопутствующего лечения. Кроме того, исследования проводятся на ограниченной по численности популяции больных. Поэтому ПР, которые встречаются редко и при определенных условиях, а также ПР в отдельных популяциях больных, не всегда могут быть выявлены и охарактеризованы на этапе предрегистрационных исследований. Мониторинг и анализ безопасности применения биотерапевтических препаратов в течение последних 15-ти лет позволил установить многие ПР, которые встречаются крайне редко. Кроме того было установлено, что применение данных препаратов может привести к развитию и, так называемых, «парадоксальных» побочных реакций, т.е. осложнений в форме заболеваний для лечения которых разработан препарат. Ещё более сложной проблемой является изучение механизма развития некоторых ПР (особенно редких и парадоксальных). Например, при лечении различных заболеваний (ревматоидный артрит, псориаз, воспалительные заболевания кишечника и др.) препаратами mAb из группы анти-TNFa у больных (с частотой до 5% случаев) наблюдается развитие кожных осложнения, которые в первую очередь квалифицируются как аллергические реакции. И только в последние годы при тщательном углубленном исследовании механизма развития данных ПР было установлено, что применение препаратов ан-ти-TNFa может привести к развитию так называемого «парадоксального псориаза» (у 5% больных), в том числе и у больных с классической формой псориаза. Установлено, что в развитии «парадоксального псориаза» ключевую роль играет компенсаторное (в ответ на блокирование TNFa) увеличение уровня интерферона гамма (INFy). Кроме того, до сих пор не установлена роль био-терапевтических препаратов в развитии некоторых синдромов. В частности, синдром активации макрофагов (САМ), который развивается при обострении инфекционного процесса у больных ревматоидными заболеваниями и в первую очередь ювенильным иди-опатическим артритом (ЮИА) (или болезнью Стилла у взрослых). САМ является тяжелым и опасным для жизни (вплоть до летальных исходов) осложнением ревматоидных заболеваний, обусловленный чрезмерной активацией лимфоцитов и макрофагов и увеличением их количества. САМ имеет очень сходную картину с первичной или вторичной формами гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, поэтому некоторые специалисты предпочитают ставить диагноз «вторичный лимфоги-стиоцитоз» вместо САМ. Патогенез САМ обусловлен массивным выбросом, в основном, провоспалительных цитокинов (INFy, ИЛ-2, ИЛ-1, INFa, ИЛ-6 и ИЛ-18), секретируемых лимфоцитами и макрофагами. Крайняя степень САМ определяется термином «цитокиновый шторм». У больных ЮИА в 7-17% случаев наблюдается развитие САМ (63 случая за 2016 год). Имеющаяся информация о роли биотерапевтических препаратов в развитии и лечении данного осложнения крайне противоречива. Предполагалось, что блокирование ИЛ-1, который считается одним из ключевых цитокинов патогенеза САМ, приведет к подавлению (ремиссии) САМ. Однако в процессе лечения канакинумабом (mAb, блокирующее ИЛ-1) больных ЮИА, препарат не оказывал Российский Аллергологический ^^урнал 2019 том 16 № 1 151 влияние на развитие САМ. Кроме того, при лечении канакинумабом ЮИА в 19 случаях был диагностирован САМ и ещё у 17 больных диагностировали состояния, которые классифицировали как возможный САМ [1]. Единичный случай развития САМ был зарегистрирован при лечении ЮИА рилонацептом (фьюжен белок, содержащий рецепторы к ИЛ-1 и ИЛ-1 типа I), который связывает ИЛ-1а и ИЛ-^. При лечении препаратом Анакинра (mAb специфичное к рецептору для ИЛ-1) ЮИА из 46 детей с ЮИА у 5 детей, по мнению авторов именно введение Анакинры привело к развития САМ. В то же время в ряде исследований показано, что подавление активности ИЛ-1, приводило к подавлению САМ и развитию длительной ремиссии в 50% и более случаев [2]. Эти данные ставят под сомнение роль ИЛ-1 в патогенезе САМ, возможно, что блокирование (или подавление активности) ИЛ-1 опосредованно приводит к снижению продукции ИЛ- 18. Кроме того, предполагается, что введение препарата в низкой дозе может инициировать развитие САМ, а в высокой дозе, наоборот подавление его развития. Считается, что ИЛ-6 является ключевым цитоки-ном в патогенезе САМ, несмотря на это, применение тоцилизумаба (mAb, связывающее ИЛ-6) не влияло на течение САМ. Более того у 3-х пациентов при лечении тоцилизумабом ЮИА произошло развитие САМ [3]. Описаны случаи, когда лечение тоцилизумабом сопровождалось повышением уровня маркеров САМ, что приводило к отмене препарата. Shimizu М., с соав. считают, что применение тоцилизумаба может маскировать некоторые проявления САМ [4]. О роли препаратов из группы анти-TNFa в патогенезе САМ также опубликованы противоречивые данные. Описаны случаи, когда отмена препаратов анти-TNFa приводила к обострению САМ. Таким образом, механизмы развития некоторых ПР при применении биотерапевтических препаратов изучены ещё недостаточно. Несмотря на то, что некоторые ПР встречаются нечасто, но клинически протекают в тяжелой форме (вплоть до летальных исходов), отсутствие четких маркеров развития ПР ограничивает применение данных препаратов. Изучение механизмов развития тяжёлых ПР и обоснование маркеров их развития позволит снизить риск применения препаратов и тем самым расширить их применение.