Possible ways to improve the effectiveness of replacement immunoglobulinotherapy in patients with primary humoral immunodeficiency

Abstract

.

Full Text

В настоящее время направление клинической иммунологии, связанное с первичными иммунодефицитами (ПИД), вышло за рамки непреодолимой проблемы. Это связано с успехами молекулярной биологии и, с одной стороны, определяется раскрытием патогенеза различных форм ПИД, а с другой - развитием диагностических и терапевтических приемов. Так, существующая сегодня концепция ведения пациентов с ПИД гуморального звена предусматривает замещение недостающего компонента иммунной защиты. Накопленный опыт лечения таких больных показывает, что изолированная заместительная терапия, приводя к уменьшению частоты и тяжести реактивации хронических воспалительных заболеваний, не способна в ряде случаев полностью стабилизировать состояние пациентов, а применение антибиотиков со всеми сопутствующими недостатками, включая микробиота-опосредованную иммуносупрессию, остается неизбежным [1, 2, 3, 4]. Вместе с тем представляет интерес развитие и внедрение концепции комбинированной терапии ПИД гуморального звена, идеология которой основана на сочетании заместительной терапии с изменением функционирования клеточного звена иммунной системы. Основой такого предположения являются результаты иммунологического мониторинга пациентов с ОВИН и Х-АГГ, демонстрирующие угнетение кислородпроду-цирующей активности нейтрофилов, снижение количества и цитолитической функции натуральных киллеров. Указанные свойства клеточных компонентов врожденного иммунитета не достигают нормативных значений в условиях заместительной терапии [5, 6]. Одним из перспективных вариантов влияния на потенциал клеточных компонентов иммунного реагирования является использование агонистов рецепторов врожденного иммунитета. Взаимодействие патоген-ассоциированных молекулярных образов (РАМР) с соответствующими паттернраспознающими рецепторами (PRR) приводит к изменению экспрессии генов цитокинов, активации их секреции с последующим подключением таких систем защиты, как фагоцитоз, продукция активных форм кислорода, киллерные функции лимфоцитов. Наиболее изученными из PRR являются Toll-подобные рецепторы (TLR), а среди РАМР наиболее известны бактериальный липополисахарид, липотейхоевые кислоты, пептидогликаны клеточных стенок бактерий [7, 8]. С позиции конкретного клинического применения заслуживает внимание отечественный лекарственный препарат ликопид (глюкозаминилмурамилдипептид) - полусинтетический аналог мурамилдипептида, минимального биологически активного универсального фрагмента пептидогликана клеточной стенки всех известных бактерий. Литературные данные убедительно демонстрируют, что улучшение течения хронических инфекционных заболеваний на фоне приема ликопида происходит за счет нормализации иммунологических показателей [9, 10]. В силу перечисленных фактов представляется целесообразным применение данного препарата для восстановления сниженных ресурсов клеточных факторов иммунного ответа у пациентов с первичным дефектом гуморального звена. Цель исследования. Изучить эффективность комбинированной иммунотерапии больных с первичной а(гипо)гаммаглобулинемией. Материалы и методы. Под наблюдением находились 10 пациентов в возрасте 18-60 лет (6 мужчин, 4 женщины) с диагнозом ОВИН (6 человек) и Х-АГГ (4 человека). Представлены результаты клинико-диагностического мониторинга до назначения комбинированной терапии на фоне регулярного замещения внутривенными иммуноглобулинами (ВВИГ) и после курса комплексной иммунотерапии, включающей помимо ВВИГ применение ликопида (1 мг, 2 раза в сутки по 10 дней в течение двух месяцев). Оценку параметров иммунного статуса проводили методом проточной лазерной цитометрии на Российский Аллергологический ^^урнал 2019 том 16 № 1 143 приборе «FC 500» с использованием соответствующих моноклональных антител (Bekcman Coulter). Кисло-родзависимую метаболическую активность нейтро-филов оценивали в НСТ-тесте, уровень сывороточных иммуноглобулинов - в реакции иммунодиффузии в геле по Манчини. Контрольную группу составили 10 практически здоровых доноров крови в возрасте 22-45 лет. Математическую обработку полученных данных проводили, используя программу Statistica 7.0. Результаты и обсуждение. Содержание сывороточных иммуноглобулинов у обследованных пациентов документирует эффективность регулярной ВВИГ-те-рапии: средний претрансфузионный уровень IgG в группе составил 8,7±1,3г/л. Между тем, у пациентов, отобранных для проведения комбинированной терапии, продолжали регистрироваться эпизоды обострений очагов хронической инфекции, число которых в среднем в течение предшествующего года составило 4,5±1,5, а среднее количество дней применения антибиотиков для лечения инфекционных процессов за этот период оказалось равным 36,3±12,4. Анализ параметров иммунного статуса показал, что в системе врожденного иммунитета на фоне длительной заместительной терапии показатели количества (CD16+ 9,03±2,81%) и функции (CD16+Gr+ 4,9±1,1%) лимфоидных клеток врожденного иммунитета статистически значимо ниже критериев практически здоровых (в контроле соответственно 14,1±1,3% и 10,2±1,6%). Помимо этого, способность к усилению синтеза активных форм кислорода в условиях дополнительного стимула не восстановлена до уровня группы сравнения (Кст. НСТ 1,29±0,11у.е., в контроле 2,1±0,1у.е.). Приведенные данные клинической характеристики и результатов иммунологического тестирования предполагают, что ВВИГ-терапия не восстанавливает полностью все ресурсы противоинфекционной защиты, а сниженный адаптационный потенциал нейтрофильных фагоцитов и литических свойств натуральных киллеров вносят свой вклад в поддержании очагов хронической инфекции. При дальнейшем мониторинге все пациенты в дополнение к ВВИГ получали ликопид. Анализ характера заболеваемости пациентов в течение этого периода показал отсутствие эпизодов обострений очагов хронической инфекции у восьми человек, в том числе и у одного из пациентов, для которого ранее характерным состоянием было ежемесячное обострение гнойного конъюнктивита. У двух человек зарегистрирована однократная ОРВИ легкого течения, не потребовавшая использования антибиотиков. Различия в показателях иммунного статуса по сравнению с данными до комбинированной терапии состояли в параметрах, отражающих метаболические потенции нейтрофильных фагоцитов. Через два месяца от начала курса лечения Кст. НСТ повысился до 1,74±0,14 у.е. В показателях лимфоидных клеток врожденного иммунитета нет изменений в их количестве (CD16+ 9,1±3,7%), однако следует отметить тенденцию к увеличению относительного числа функционально активных натуральных киллеров (CD16+Gr+ 7,9±2,4%). Таким образом, применение комбинированной терапии у пациентов с первичной а-(гипо)гаммаглобули-немией способствовало снижению частоты обострений хронических воспалительных заболеваний в течение периода наблюдения. Положительный клинический эффект может быть обусловлен активацией кислород-продуцирующих возможностей нейтрофилов и усилением функциональных свойств натуральных киллеров. Полученные данные позволяют продолжить указанную терапию в установленном режиме и мониторинг клинического и иммунологического статуса пациентов с первичным нарушением антителопродукции для конкретизации точек приложения эффектов ликопида.