Pathogenetic use of peloid therapy in patients with partially controlled bronchial asthma

Abstract

.

Full Text

Введение. Достижение контроля над БА является общепринятым требованием на сегодняшний день. Однако данные отечественных и международных исследований свидетельствуют о низком проценте контролируемого течения БА [1, 2, 3, 4, 5, ]. Современное базисное фармакологическое лечение, назначаемое с учетом механизмов патогенеза, приводит к ряду побочных эффектов. В то же время известно, что методы немедикаментозного восстановительного лечения согласно целому ряду клинических исследований весьма эффективны при терапии БА [6, 7, 8]. Актуальным можно считать изучение возможности применения немедикаментозного метода - пелоидотерапии, и использование базисной терапии для повышения эффективности лечения при данном заболевании. 68 Российский Аллергологический ^^урнал 2019 том 16 № 1 Цель исследования состояла в изучении влияния пелоидотерапии на снижение дисбаланса между Th1- и Th2- зависимыми цитокинами у больных с частично контролируемой БА. Материалы и методы. Исследование проводилось в соответствии с принципами, изложенными в Хельсинской декларации (2013). Под наблюдением на условиях добровольного информированного согласия находилось 125 больных с частично контролируемой БА, в возрасте от 22 до 48 лет (средний возраст 36 (30; 44)), получавших восстановительное лечение в клинике НИИ МКВЛ. Среди обследованных пациентов было 75 женщин (средний возраст 39 (31;46) лет) и 50 мужчин (средний возраст 35 (27,5;41) лет). Диагноз выставлялся в соответствии с Глобальной стратегией лечения и профилактики бронхиальной астмы пересмотра 2018 года [9]. В группу контроля вошли 17 условно здоровых лиц, сопоставимых по возрасту и полу с группами наблюдения, некурящих. Концентрацию цитокинов в сыворотке крови (TNF-a, IL-4, IFN-y) определяли методом проточной цитометрии на аппарате BD FACS Canto II (USA) с помощью тест-системы этой компании. Данные обрабатывали с использованием программы FCAP Array 3,0. Индекс INF -у стимулированный /INF -у базальный (ЮТ-ус/ШТ-уб) использовали для оценки функциональных способностей интерферон-продуцирующих клеток. Исследовали соотношение IL-4 к базальному INF-y (IL-4/INF-y6) для оценки доминирующего влияния Th2 клеток. Обследуемые пациенты с БА методом рандомизации были разделены на четыре группы. Пациенты 1-й группы (33 человека) получали базисную терапию - ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) в низких дозаx, пациенты 2-ой группы (30 человек) - монтелу-каст натрия 10 мг на ночь. Третью группу составили 31 человек с БА, получавшие ИГКС и монтелукаст натрия. Четвертая группа (31 человек) получала комплексное лечение - ИГКС, монтелукаст натрия и электрофорез грязевого отжима на область легких. При проведении электрофореза использовался неразведенный грязевой отжим Мелководненской грязи по ранее разработанной методике [10]. Статистическую обработку количественных данных проводили с помощью программного обеспечения STATISTICA 10 (StatSoft, Inc., США) и Excel (MicrosoftOffice 2016). Проверку выборки на нормальность распределения осуществляли с использованием критерия Шапиро-Уилка. Сравнение в группах проводили с помощью непараметрических критериев Манна-Уитни и Вилкоксона. Использовалась поправка Бонферрони. Анализ связей различных показателей проводили с помощью парной корреляции по Пирсону. Связь считалась сильной при r = 0,7-0,9, средней - при r = 0,41-0,69, и слабой - при r = 0,4. Различия считали статистически значимыми при p < 0,05. Результаты. В результате исследования у всех пациентов с БА до лечения было выявлено повышение уровня IL-4 в 2,2 раза, снижение INF -у, как базального, так и стимулированного (в 2,8 и 7,4 соответственно) (р<0,001). В значениях индекса INF-yс/INF-yб было отмечено статистически значимое уменьшение (р < 0,01), что свидетельствует о снижении резервных возможностей иммуннокомпетентных клеток у пациентов с БА. Высокие концентрации IL-4, участника Th2 пути иммунного реагирования, над низким уровнем базального INF-y особенно четко определяются при анализе соотношения IL-4/ INF-уб. По сравнению со здоровыми лицами у пациентов с частично контролируемой БА данный индекс был повышен в 6,4 раза и подтверждал угнетение Th1 типа иммунного реагирования. Анализ провоспалительного цитокина TNF-a у пациентов с БА во всех группах показал достоверно значимое увеличение по сравнению со здоровыми добровольцами (107,4(99,8; 109,8) пг/мл против 47,2(45,2; 49,4) пг/мл, р < 0,05). Статистически значимых отличий между группами не обнаружено. К ключевым цитокинам, вовлеченным в регуляцию диф-ференцировки Th-субпопуляций относят IFN-y и TNF-a, что позволяет рассматривать их в качестве иммунорегуляторов, способных контролировать клональную экспансию и эффекторные функции Th клеток и влиять на функциональную дифференцировку наивных CD4 Т-клеток. Известно, что TNF-a участвует не только в защитных реакциях, но и является одним из ведущих медиаторов деструкции тканей, поэтому увеличение его количества у больных с БА может быть связано с активацией патологического метаболизма и ремоделированием дыхательных путей. Анализ эффективности лечения больных БА показал положительную динамику цитокинового статуса после проведенного курса лечения во всех сравниваемых группах, но с разной степенью выраженности. У пациентов 1-й группы получавших лечение ИГКС, отмечено снижение провоспалительного цитокина IL-4 в 1,7 раза (р < 0,001). Отмечена динамика TNF-a - показатель снизился до значений 74,6 (74,1;78) пг/мл, но достоверно значимо отличался от значений условно здоровых лиц. Индекс IL-4 / INF-уб после лечения в данной группе снизился до 25,6, но не достиг показателей нормы, что отражает клональную активацию Th2 - клеток и ограничивает достижение контроля над симптомами БА. Значения индекса ШТ-ус/ШТ-уб после лечения оставались без изменений. У пациентов 2-й группы, получавших монтелукаст натрия показатели INF-y стимулированного, индекса Российский Аллергологический ^^урнал 2019 том 16 № 1 69 ШГ-ус/ШГ-уб не достигли значений здоровых лиц. После курса проведенной терапии монтелукастом натрия соотношение IL-4/INF-y6 составило 31,7 и достоверно значимо отличалось от здоровых, что указывало об отсутствии влияния антилейкотриеновой терапии на баланс Th1/Th2 - клеток. В 3-й группе у пациентов, получавших ИГКС и монтелукаст натрия, выявлено статистически значимое уменьшение - IL-4 в 1,4 раза (р < 0,0001). При этом концентрация IL-4 оставалась выше показателей здоровых лиц (р < 0,001). Это свидетельствует о недостаточном действии медикаментозной терапии ИГКС и монтелука-ста натрия на уровень данного провоспалительного ци-токина. Повышение стимулированного INF-y в 1,8 раза, индекса INF-yс/INF-yб в 1,4 раза, что свидетельствовало об увеличении резервных возможностей иммуноком-петентных клеток, но значения данного цитокина и соотношение INF-yс/INF-yб не достигали показателей здоровых лиц. После проведенного лечения ИГКС в комбинации с монтелукастом натрия индекс IL-4/INF-y6 уменьшился до 22,5, но по-прежнему статистически значимо отличался от показателей здоровых лиц. Это подтверждало сохраняющийся дисбаланс в системе субпопуляций ТЫЛЪ2-лимфоцитов. В 4-й группе у пациентов, получающих комплексное медикаментозное и физиолечение, уменьшился уровень провоспалительного цитокина IL-4 в 1,4 раза (р < 0,05), что подтверждало дифференцировку наивных CD4 Т-клеток в сторону TM-пути. Уровень базального INF-y после лечения повысился в 3,5 раза, по сравнению с таковым до лечения (р < 0,0001). Повышение в 4,9 раза также было отмечено для стимулированного интерферона (р < 0,0001), в 2,5 раза для индекса INF-yc/INF-уб (р < 0,0001). Данный факт свидетельствует о повышении резервных возможностей и функциональной активности иммуннокомпетентных клеток. Анализ парных корреляций показал, что между цитокинами имеют место разнонаправленные взаимосвязи различной интенсивности. Так, после проведенного комплексного лечения с использованием пелоидотерапии положительные взаимосвязи регистрировались между IL-4 и TNF-a (r = 0, 62 , р < 0,05) и отрицательные между IL-4 и показателем базального INF-y (r = - 0,73, р < 0,0001). Индекс IL-4/INF-y6 в 4-й группе на фоне использования пелоидотерапии увеличился до 7 и достиг значений здоровых лиц. Полученные результаты подтверждают выравнивание цитокинового дисбаланса на фоне проведенного лечения, а также свидетельствуют о нормализации интерферонового статуса. Полученные результаты свидетельствуют, что комплексное лечение у пациентов с частично контро лируемой БА (медикаментозное и пелоидотерапия) является патогенетически обоснованным. Данный метод лечения выравнивает дисбаланс в системе цитокинов, способствует изменению соотношения оппозиционных цитокинов - IL-4, INF-y, а также повышает резервные возможности иммунокомпетентных клеток.