Passport of sensitization of schoolchild as a tool for the prevention of asthma

Abstract

.

Full Text

Введение. Согласно клиническим рекомендациям, идентификация минимально инвазивных биомаркеров астмы представляет наибольшую актуальность в диагностике астмы [1, 4, 9]. В качестве таких маркеров выступают специфические иммуноглобулины Е (IgE) антитела к конкретной аллергенной молекуле, связан ной с развитием астмы или тяжестью ее проявления [2, 3, 6, 10]. Согласно GINA 2017, среди факторов, провоцирующих или утяжеляющих астму, большое значение имеют бытовые аллергены, такие как эпидермальные аллергены животных, тараканы, клещи домашней пыли и т.д. (GINA 2017). 48 Российский Аллергологический ^^урнал 2019 том 16 № 1 Последние двадцать пять лет ознаменовались прогрессом в молекулярной диагностике аллергических заболеваний. Благодаря знаниям о структуре аллергенных молекул, стало возможным определение специфических IgE к множеству рекомбинантных или очищенных природных аллергенов [5, 7]. Началась новая эра молекулярного уровня определения истинного триггера аллергических реакций и изучения механизмов развития аллергического воспаления [2, 5]. Аллергическая астма может быть диагностирована путем определения специфических IgE в мультиплексных тестах, таких как аллергочип, позволяющих одномоментно определять специфические IgE к целому спектру респираторных аллергенов [7, 11]. При этом чувствительность методов молекулярной диагностики превосходит аналогичные тесты, основанные на аллергенных экстрактах [12], что является идеальным в первичной диагностике аллергической астмы. Более того, на основании ранее проведенных исследований представляется возможным предсказать развитие аллергических респираторных заболеваний на основании выявляемых в раннем возрасте специфических IgE [10, 12]. Целью пилотного исследования явилось изучение профиля сенсибилизации и формирование аллергопаспорта школьников города Ташкента для идентификации группы риска развития астмы. Материалы и методы. Для изучения профиля сенсибилизации рандомизировано были отобраны дети гимназии города Ташкента. Критериями включения явилось совместное обучение в одном и том же классе гимназии. Группа учащихся состояла из 33 учеников, возраста 8-9 лет (20 мальчиков и 13 девочек). Все исследования были проведены в соответствии с Хельсинской декларацией (1964). Было получено письменное согласие одного или обоих родителей каждого ребенка на проведение забора крови и тестирования сыворотки, используя переведенный и адаптированный документ о согласии медицинского университета г. Вена. Анализ отобранных образцов сыворотки проводился с разрешения Комитета по этике Венского медицинского университета. Родительское интервью было составлено на основе опросника международного исследования астмы и аллергии в детстве (ISAAC), связанное с респираторными симптомами, а также из вопросов, касающихся образа жизни ребенка. Аллерген специфические IgE определялись при помощи научного чипа MeDALL, разработанного в рамках Европейского проекта (MeDALL, Механизмы развития аллергии), согласно методике, описанной ранее (Lupineck 2014) MeDALL чип включал в себя 176 аллергенных компонентов, в том числе, респираторные и пищевые. Уровень s-IgE не менее 0,3 ISU считался положительным. Анализ профилей IgE-сенсибилизации к аллергенным молекулам был проведен с использованием IBM SPSS 20 и Microsoft Excel. Результаты и обсуждение. Выявлено, что 30 % школьников имеют IgE к аллергенным молекулам, представленным в MeDALL чипе. Родители таких школьников зафиксировали в опроснике наличие жалоб на свистящее дыхание и\\или приступы астмы в половине выявленных случаев сенсибилизации, а рождение детей при помощи операции кесарево сечение отмечено в 30% случаев. Спектр выявленных IgE к аллергенным молекулам, ассоциированным с развитием и прогрессированием астмы представлен в таблице 1. Среди бытовых аллергенов лидерами по выявлению IgE явились главные аллергены кошки Fel d 1 (утероглобин) и плесени Alt a 1 из Alernaria alternate, выявленные у 40% детей с сенсибилизацией. За ними следовали Bla g 2 молекула таракана-прусака и главный аллерген собаки - липокалин Can f 1. По аллергенам пыльцы необходимо отметить, что максимальное число детей реагировало с триггерными молекулами полыни и амброзии (Art v 1, Art v 3, Amb a 1), курая (Sal k1), и с мажорным аллергеном трав (Phl p1). Сенсибилизация к пыльце деревьев была представлена молекулами сосновых, платановых и масленичных. Установлено, что бытовые аллергены связаны с гиперреактивностью бронхов чаще пыльцевых, что оказывает значительное влияние на течение и прогрессирование астмы [7, 11, 12]. IgE-сенсибилизация к клещам домашней пыли, вредителям (тараканы и грызуны), домашним животным (собаки и кошки), а также плесени, непосредственно связана с развитием астмы [6]. Наличие IgE к данным аллергенам является основным маркером диагностики и прогнозирования IgE опосредованной астмы [8, 9]. Аллергены животных и астма. Согласно исследованиям, проведенным в США, приступы астмы составляют 1 млн случаев в год у пациентов с гиперчувствительностью к аллергенам собаки и более 500 000 у пациентов с IgE к кошкам [8, 10]. В Европе наличие аллергии на кошку является основным фактором риска развития астмы и ринита. Изучение группы новорожденных BAMSE (Стокгольм, Швеция) и последующее наблюдение за ними до 16 лет, выявило увеличение сенсибилизации к кошам и собакам с возрастом, а также конкретные молекулы-предикторы респираторной аллергии [2, 4, 12]. База данных WHO / IUIS Allergen Nomenclature включает 8 групп молекул аллергенов кошки Felis domesticus и 7 групп аллергенов собаки Canis familiaris. Fel d 1 (утероглобин) является основным и доминирующим триггером аллергии на кошек, проявляющейся в раннем детстве, а специфический IgE к Fel d 1 признан Российский Аллергологический ^^урнал 2019 том 16 № 1 49 прогностическим маркером аллергии на кошку с последующим развитием астмы. В свою очередь, и IgE к Can f 1 является предиктором аллергии на собаку [1, 2]. При этом даже наличие скрытой сенсибилизации к Fel d 1 и Can f 1 в возрасте 4 и 8 лет было связано с развитием клинических симптомов аллергии в возрасте 16 лет. У школьников, участвующих в данном исследовании специфические IgE к Fel d 1 были выявлены у 12% всех детей класса (у 40% сенсибилизированных). Сенсибилизация к главному компоненту собаки Can f 1 была в два раза ниже и выявлялась в 20% MeDALL позитивных случаев (6% всех детей класса). Важно отметить, что клинические проявления заболевания в виде свистящего дыхания зафиксированы в опроснике родителей всех этих детей, однако только 3 из них были ранее консультированы аллергологом. Аллергены клещей домашней пыли и астма. Сенсибилизация к клещам домашней пыли является предиктором свистящего дыхания и рецидивов астмы у детей Новой Зеландии [10]. Исследователями медицинского университета Вены было показано, что дети с астмой имеют более широкую форму распознавания IgE в отношении аллергенов Dermatophagoides pteronyssinus и значительно более высокий уровень IgE к Der p 1, Der p 2, Der p 5 и Der p 23, чем дети, не страдающие астмой. Более того, сумма IgE-уровня для разных аллергенов клещей домашней пыли была также выше у детей с астмой [5, 8]. У здоровых детей дошкольного возраста ранняя сенсибилизация IgE к Der p 1 или Der p 23 связана с астмой в школьном возрасте. Согласно метаанализу, в качестве прогностических маркеров развития астмы могут быть предложены Der p 1 (ци-стеинпротеаза) и новый главный аллерген клещей Der p 23 (перитрофин) [10, 12]. В последние годы все чаще сообщается развитии гиперчувствительности к пылевым клещам Blomia tropicalis и ее значении при астме. В пределах 30 известных аллергенных детерминант Blomia tropicalis, видоспецифическими молекулами являются: Blo t 1, Blo t 5, Blo t 10 и Blo t 21. Пациенты с астмой часто сенсибилизированы к Blo 5, Blo t 6 и Blo t 11 в тропических регионах. Показано, что чувствительность к Blo t 5 в 3 раза выше у пациентов с симптомами астмы, чем у пациентов с экземой. Кроме того, 96,7% сингапурских пациентов с астмой были сенсибилизированы к Blo t 5 без сенсибилизации к Dermatophagoides pteronyssinus [3]. Необходимо подчеркнуть, что молекула Blo t 5 обладает низкой перекрестной реактивностью с аллергеном Der p 5 и может быть предложена как биомаркер астмы в тропических регионах [2, 8]. Это же исследование показало, что товместная сенсибилизация к Dermatophagoides pteronyssinus и к аллергенам Blomia приводит к более высокому риску возникновения астмы. Отрадно подчеркнуть, что в исследованной группе 33 учащихся города Ташкента в возрасте 8-9 лет сенсибилизация к молекулам клещей домашней пыли не выявлена. Аллергены тараканов и астма. Исследования связи между аллергией на тараканов и астмой имеют 50-летнюю историю во всем мире. Известно, что у детей и молодых людей с аллергическими респираторными симптомами в 55% случаев была положительная реакция на аллергены тараканов в Бразилии [2]. У детей с астмой, которые были сенсибилизированы и подвержены воздействию аллергена тараканов, была увеличена вероятность проявления астмы [5, 9]. Клинически специфического симптома астмы в связи с сенсибилизацией к тараканам не существует, однако обнаружена более длительная продолжительность приступов и высокая стероидная зависимость, являющихся маркерами тяжести заболевания. У североамериканских детей с концентрацией экспозиции аллергенов таракана Bla g 1 или Bla g 2 в жилых помещениях и на кухне, превышающих 2 ед/г пыли, риск развития астмы составляет 35% [2]. В настоящее время в базе данных аллергенов подкомитета WHO/ IUIS зарегистрировано 12 групп молекул аллергенов наиболее распространенных видов тараканов: Bla g 1-9 и Bla g 11 от Blattella germanica и Per a 1- 3, Per 6-7 и Per a 9 - Per a 12 из Periplaneta americana (www.allergen.org). Несмотря на обширное многообразие аллергенов, 95% аллергии на тараканов в США обусловлены сенсибилизацией только к четырем из них: Bla g 1 (трансмембранный протеин), Bla g 2 (аспар-татпротеаза), Bla g 4 (липокалин) и Bla g 5 (глутатион S-трансфераза) [4]. Bla g 7 и Per a 7 (тропомиозины) могут быть важными у пациентов других регионов. Так, например, среди бразильского населения Pen a 7 -доминирующий аллерген пациентов с аллергией на тараканы [9]. 42% пациентов с астмой и ринитом имеют положительный ответ на рекомбинантную молекулу Pen a 7 [6, 8]. Маркером тяжести аллергии на тараканов в Тайване является наличие антител IgE к Per a 2 (ас-партатпротеаза), чаще обнаруживаемых среди группы пациентов с персистирующей астмой [12]. У 9% обследованных школьников г. Ташкента была выявлена сенсибилизация к Bla g 2 (аспартатпроте-аза). Это 30% всех детей с сенсибилизацией. Уже на настоящем этапе у этих детей отмечены клинические проявления аллергии в виде свистящего дыхания и приступов астмы. Аллергены грызунов и астма. Ранее, аллергия на грызунов находилась в сфере профессиональной медицины; однако сегодня, аллергены грызунов, в частности мышей, выявляются в домашних условиях, в школах и в детских садах [2]. Mus m 1 (липокалин) является основным аллергеном Mus musculus и может быть 50 Российский Аллергологический ^^урнал 2019 том 16 № 1 обнаружен в моче, волосяных фолликулах и перхоти мышей. Было отмечено, что сенсибилизация к Mus m 1 была в значительной степени связана со смертностью от астмы в городе Бостон [7]. В нашем исследовании реактивность к данной молекуле обнаружена у одного школьника, что составило 3% обследованных детей. Аллергены плесени и астма. Клиническая астма школьников ассоциирована с воздействием плесени в классных комнатах на Тайване. При этом, симптомы астмы уменьшались во время каникул [4]. Используя метаанализ, Sharpe RA с соавторами в 2015 году обобщили, что обострение астмы у детей по всему миру коррелирует с уровнями экспозиции видов Alternaria, Aspergillus, Cladosporium и Penicillium [5]. Специфические антитела IgE к главному аллергену Alternaria alternata Alt a 1 являются основным фактором развития астмы и прогрессирования заболевания у детей [8]. Надо отметить, что в нашем исследовании реакция к данному аллергену наряду с Fel d 1 была максимальной и наблюдалась у 40% сенсибилизированных школьников. В целом, специфические антитела к круглогодичным аллергенным молекулам, ассоциированными с риском развития и прогрессирования астмы Alt a 1, Alt a 6, Bla g1, Bla g 2, Can f 1, Fel d 1 были обнаружены 18% обследованных школьников. Учитывая, что определение персонального профиля сенсибилизации на молекулярном уровне в детском возрасте может предсказать развитие аллергической астмы и ее клинического течения, данный подход раннего выявления сенсибилизации может позволить начать своевременную адекватную вторичную и третичную профилактику астмы у каждого человека и более точно подобрать персональную стратегию лечения. Основываясь на определении сенсибилизации к определенным аллергенам, ассоциированным с астмой, можно также повлиять на профиль сенсибилизации всей популяции путем контролируемой антропогенной трансформации окружающей среды для последующей первичной профилактики аллергических заболеваний [7]. «Паспорт аллергии» на основе определения индивидуального профиля IgE реактивности в раннем детстве позволит выявлять детей группы риска развития астмы, которые смогут воспользоваться профилактическими мерами.