The prognosis of the efficiency of allergen-specific immunotherapy based on early dynamics of proinflammatory cytokines

Abstract

.

Full Text

Аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ) является единственным методом лечения IgE-опосредованных заболеваний, способным изменить естественное развитие атопического процесса, и представляет один из способов лечения аллергического ринита [1, 2, 3]. Эффективность АСИТ обусловлена множественными системными изменениями в работе иммунной системы, результатом которых является индукция толерантности к этиологически значимому аллергену. В большинстве работ на данную тему приводятся данные о динамике каких-либо параметров только в конечной точке относительно исходной без характеристики промежуточных этапов [3]. Вместе с тем, возможность прогнозирования эффективности лечения на основании оценки различных показателей в процессе АСИТ на ранних этапах лечения представляет значительный интерес. 32 Российский Аллергологический ^^урнал 2019 том 16 № 1 Целью настоящей работы является изучение динамики некоторых провоспалительных цитокинов и СОЭ на ранних стадиях АСИТ у детей с различным эффектом терапии. Работа выполнена в дизайне проспективного исследования продолжительностью 2 года. Критерии включения: наличие подтвержденного диагноза «среднетяжелый персистирующий аллергический ринит (ПАР)» с длительностью обострений не менее 50 дней/год; возраст 7-13 лет (9,5±1,81 лет); клиническая (в том числе, фармакологическая) ремиссия заболевания на момент включения в исследование; подтверждённая сенсибилизация к пыльце сорных трав и клещу домашней пыли; наличие информированного согласия родителей. Критерии исключения: наличие противопоказаний для АСИТ; АСИТ проводилась ранее; иммуномодулирующая терапия в течение последних 6 месяцев; наличие неаллергической патологии ЛОР-органов; воспалительные заболевания другой локализации. Все пациенты получали подкожный вариант АСИТ аллергеном клеща домашней пыли и пыльцы сорных трав. На 0, 7, 30, 90 дни лечения осуществлялся мониторинг уровня СОЭ, IL-4, IL-6, IL-8 и RANTES. Динамику показателей оценивали дифференцированно в группах с хорошим/отличным и удовлетворительным эффектом полного курса АСИТ (2 года). Эффективность терапии оценивалась после окончания полного курса АСИТ как «отличная» при полном исчезновении симптомов или незначительных назальных явлениях и носовом дискомфорте при контакте с аллергеном; как «хорошая» - при сохранении эпизодических симптомов ПАР; как «удовлетворительная» - при сохранении симптомов ПАР, но менее выраженных, чем до лечения; как «неудовлетворительная» - при отсутствии изменений в состоянии больного или ухудшении. Статистическая обработка материала проводилась с использованием пакета программ «STATISTICA 6,0». Для количественной характеристики признака использовали медианное значение показателя с ин-терквартильным размахом (Ме [Q2-Q3]). Для оценки достоверности различий между группами использовали критерии Уитни-Манна и Вилкоксона. Результаты и обсуждение: анализ клинических симптомов ПАР после окончания полного курса АСИТ показал, что «хороший» или «отличный» эффект лечения был достигнут у 56,7% (17/30) детей (1 группа), а у 43,3% (13/30) он был квалифицирован как «удовлетворительный» (2 группа). СОЭ в обеих группах исходно находились в пределах нормы и свидетельствовали об отсутствии воспалительного процесса, однако дети, имевшие впоследствии хороший/отличный результат лечения имели более низкие значения показателя (5,2±1,61 и 7,8±1,03, соответственно). Последующая динамика показателя на протяжении 3 месяцев в первом случае отсутствовала, а во втором - снизилась до 6,3±1,01 (p<0,05) к 30 дню и до 4,8±1,80 (p<0,05 по отношению к предыдущему значению), достигнув сопоставимого уровня с пациентами 1 группы. Как и СОЭ, концентрация раннего провоспалитель-ного IL-6 исходно была сопоставимой между группами (Ме 1,6 [0-3, 15] пг/мл и Me 2,0 [1, 45-2, 85] пг/мл), однако снижение (p<0,05) до неопределяемого уровня в большинстве случаев было достигнуто у пациентов 1 группы к 7 дню наблюдения, а при менее выраженном впоследствии эффекте лечения снижение продолжалось на протяжении всего срока наблюдения (соответственно, Ме 1,6 [1, 1-1, 6] пг/мл (p<0,05), Ме 1,0 [0-1, 2] пг/мл (p<0,05), Ме 0 [0-0] пг/мл (p<0,05) на 7, 30 и 90 дни). Вместе с тем, продукция позднего провоспалитель-ного цитокина IL-8 имела противоположную направленность. Так, вне зависимости от результата лечения его сывороточный уровень достоверно увеличился в 1 группе с Ме 1,48 [0-3, 11] пг/мл до 3,9 [3, 1-6, 9] пг/мл (p<0,05) к 30 дню, а к 90 несколько снизился до Ме 3,8 [3, 1-6, 9] пг/мл (p<0,05), но оставался достоверно более высоким, чем в начале исследования. В группе же детей с удовлетворительным эффектом лечения исходно сывороточный уровень IL-8 был сопоставимым с 1 группой (Ме 0,0 [0, 0-4, 2] пг/мл), однако его нарастание, начавшееся с 7 суток (Ме 2,0 [0, 0-3] пг/мл (p<0,05)), продолжалось и к 30 дню (Ме 2,85 [0-3, 5] пг/мл (p<0,05)) и к 90 (Ме 5,0 [3, 6-7, 0] пг/мл (p<0,05)). Провоспалительная активность IL-8 определяется, в первую очередь, хемоаттрактивными свойствами в отношении лейкоцитов различных типов, но может действовать и как аутокринный фактор роста, промотирующий ангиогенез и пролиферативные процессы; участвует также в формировании болевого синдрома; может быть IL-4-независимым антагонистом IgE; IL-8 отменяет апоптогенное действие TNF-a [4]. RANTES (CCL5) принадлежит к семейству хемоки-нов, являющихся хемоаттрактантами для эозинофилов, Т-лимфоцитов, базофилов и играет активную роль в привлечении клеточных элементов в очаг аллергического воспаления [5]. В настоящем исследовании мы не выявили особенностей продукции цитокина на разных этапах лечения, которые ассоциировались бы с различной эффективностью лечения. В целом, определяемые значения RANTES исходно имели место у 60,0% (21/35) и их частота не изменялась на протяжении наблюдения (p>0,05). У пациентов с определяемым RANTES его динамика имела разнонаправленный характер и зависела от исходных значений. Так, при значениях <10000 пг/мл имело место повышение сыво Российский Аллергологический ^^урнал 2019 том 16 № 1 33 роточного уровня RANTES с Ме 2559 [1944-3541] пг/ мл до 19872 [16215-38426] пг/мл, причем достоверное нарастание произошло только между 30 и 90 днем. Напротив, при значениях >10000 пг/мл уровень снижался с Ме 30450 [95%ДИ 21225-70275] в исходе до Ме 13997 [95%ДИ 4425-23569] пг/мл на 90 день; при этом достоверные изменения наблюдались как к 7 дню (p<0,05), так и между 7 и 30 (p<0,05). Можно предположить, что для поддержания противовоспалительной активности оптимальным уровнем RANTES в случае определяемых значений является в пределах 1000020000 пг/мл. Различное участие RANTES в развитии и поддержании аллергического воспаления указывают несколько авторов. В целом, цитокин рассматривается как поддерживающий эозинофильную инфильтрацию дыхательных путей при астме, однако в то же время он может способствовать сдвигу фенотипа иммунного ответа от Th2- к Th1-варианту и усиливать продукцию TM-зависимых цитокинов; имеются также данные о снижении выраженности бронхиальной гиперреактивности при увеличении продукции RANTES [5]. IL-4 и IL-13 играют основную роль в переключении синтеза иммуноглобулинов на класс IgE, экспрессии VCAM-1 на клетках эндотелия, а IL-4 также принимает участие в дифференцировке ^2-клеток [3]. В нашем исследовании уровень IL-4 у пациентов с хорошими результатами лечения исходно составлял Ме 4,5 [0-15] пг/мл и снизился до Ме 2,0 [0-6, 1] пг/мл (p<0,05) к 90 дню, в то время как дети, у которых результат оказался впоследствии удовлетворительным, в большинстве случаев имели неопределяемый уровень цитокина как в начале лечения, так и в конце третьего месяца терапии (Ме 0,0 [0-0] пг/мл и Ме 0,0 [0-3, 4] пг/мл, соответственно). Полученные результаты позволяют предположить, что на ранних этапах АСИТ ассоциируется с индукцией противовоспалительных механизмов. Сохранение/ индукция провоспалительной активности в первые недели лечения приводит к снижению эффективности терапии впоследствии.