Passport of sensitization of schoolchildren as a tool for the prevention of asthma

Full Text

Актуальность Учитывая, что определение персонального профиля сенсибилизации на молекулярном уровне в детском возрасте может предсказать развитие респираторной аллергии и аллергической астмы и ее клинического течения, данный подход раннего выявления сенсибилизации может позволить начать своевременную адекватную вторичную и третичную профилактику астмы у каждого человека и более точно подобрать персональную стратегию лечения [1-3]. Основываясь на определении сенсибилизации к определенным аллергенам, ассоциированным с астмой, можно также повлиять на профиль сенсибилизации всей популяции путем контролируемой антропогенной трансформации окружающей среды для последующей первичной профилактики аллергических заболеваний [1]. «Паспорт аллергии» на основе определения индивидуального профиля IgE-реактивности в раннем детстве позволит выявлять детей группы риска развития астмы, которые смогут воспользоваться профилактическими мерами. 46 Российский Аллергологический ^^урнал • 2019 • Том 16 • 3 I Паспорт сенсибилизации школьника для профилактики развития астмы Согласно клиническим рекомендациям, идентификация минимально инвазивных биомаркеров астмы представляет большой научный и практический интерес и имеет большую актуальность в диагностике астмы [2, 4]. В качестве таких малоинвазивных биомаркеров выступают специфические иммуноглобулины Е (IgE) к конкретной аллергенной молекуле, связанной с развитием астмы или тяжестью ее проявления [2, 5]. Согласно GINA 2017, среди факторов, провоцирующих или утяжеляющих астму, большое значение имеют бытовые аллергены, такие как клещи домашней пыли, эпидермальные аллергены животных, тараканы и т. д. [2]. Последние двадцать пять лет ознаменовались прогрессом в молекулярной диагностике аллергических заболеваний. Благодаря знаниям о структуре аллергенных молекул стало возможным определение специфических IgE к множеству рекомбинантных или очищенных природных аллергенов [1, 3, 6]. Началась новая эра молекулярного уровня определения истинного триггера аллергических реакций и изучения механизмов развития аллергического воспаления [1, 6]. Сенсибилизация к ингаляционным аллергенам может быть диагностирована путем определения специфических IgE в мультиплексных тестах, таких как аллергочип, позволяющих одномоментно определять специфические IgE к целому спектру респираторных аллергенов [2, 3]. При этом чувствительность методов молекулярной диагностики превосходит аналогичные тесты, основанные на натуральных аллергенных экстрактах [3, 6], что является идеальным в первичной диагностике аллергической астмы. Более того, на основании ранее проведенных исследований представляется возможным предсказать развитие аллергических респираторных заболеваний на основании выявляемых в раннем возрасте специфических IgE [2, 5, 7, 8]. Целью пилотного исследования явилось изучение профиля сенсибилизации и формирование аллергопаспорта школьников города Ташкента для идентификации группы риска развития астмы. Материалы и методы Для изучения профиля сенсибилизации были отобраны дети гимназии города Ташкента. Критерием включения явилось совместное обучение в одном классе гимназии. Группа учащихся состояла из 33 учеников, возраста 8-9 лет (20 мальчиков и 13 девочек). Все исследования были проведены в соответствии с Хельсинской декларацией (1964). Было получено письменное согласие одного или обоих родителей каждого ребенка на проведение забора крови и тестирования сыворотки, используя переведенный и адаптированный документ о согласии медицинского университета г. Вена. Анализ отобранных образцов сыворотки проводился с разрешения Комитета по этике Венского медицинского университета. Родительское интервью было составлено на основе опросника международного исследования астмы и аллергии в детстве (ISAAC), а также из вопросов, касающихся образа жизни ребенка. Аллерген-специфические IgE определялись при помощи научного чипа MeDALL, разработанного в рамках Европейского проекта (MeDALL, Механизмы развития аллергии), согласно методике, описанной ранее [3] (Lupineck 2014). MeDALL-чип включал в себя 176 аллергенных молекул (компонентов), в том числе респираторные и пищевые. Уровень sIgE не менее 0,3 ISU считался положительным. Анализ профилей IgE-сенсибилизации к аллергенным молекулам был проведен с использованием IBM SPSS 20 и Microsoft Excel. Результаты и обсуждение Выявлено, что 30% школьников имеют IgE к аллергенным молекулам, представленным в MeDALL-чипе. Родители таких школьников зафиксировали в опроснике наличие жалоб на свистящее дыхание и/или приступы астмы в половине выявленных случаев сенсибилизации, а рождение детей при помощи операции кесарева сечения отмечено в 30% случаев. Спектр выявленных IgE к аллергенным молекулам, ассоциированным с развитием и прогрессированием астмы, представлен в таблице. Среди бытовых аллергенов лидерами по выявлению IgE явились главные аллергены кошки Fel d 1 (утероглобин) и плесени Alt a 1 из Alernaria alternate, выявленные у 40% детей с сенсибилизацией. За ними следовали Bla g 2 - молекула таракана-прусака - и главный аллерген собаки - липокалин Can f 1. По аллергенам пыльцы необходимо отметить, что максимальное число детей реагировало с триггерными молекулами полыни и амброзии (Art v 1, Art v 3, Amb a 1), курая (Sal k 1) и с мажорным аллергеном трав (Phl p 1). Сенсибилизация к пыльце деревьев была представлена молекулами сосновых, платановых и масленичных. Установлено, что бытовые аллергены связаны с гиперреактивностью бронхов чаще пыльцевых, что оказывает значительное влияние на течение и прогрессирование астмы [2, 7, 9]. IgE-сенсибилизация к клещам домашней пыли, вредителям (тараканы и грызуны), домашним животным (собаки и кошки), а также плесени непосредственно связана с развитием астмы [2]. Наличие IgE к данным аллергенам является основным маркером диагностики и прогнозирования IgE-опосредованной астмы [2, 5, 7]. Согласно исследованиям, проведенным в США, приступы астмы составляют 1 млн случаев в год у пациентов с гиперчувствительностью к аллергенам собаки и более 500 000 - у пациентов с IgE к кошкам [5, 10]. В Европе наличие аллергии на кошку Российский Аллергологический ^^урнал • 2019 • Том 16 • 3 47 Детская аллергология Таблица. Наличие IgE к наиболее важным аллергенным молекулам - предикторам астмы Аллергенный источник Аллергенная молекула Семейство протеинов К-во % Клещи домашней пыли Dermatophagoides pteronyssinus Der p 1 Цистеинпротеаза 0 0 Der p 23 Перитрофин 0 0 Blomia tropicalis Blo t 5 5-я группа аллергенов клещей 0 0 Тараканы Periplaneta americana Per a 2 Аспартатпротеаза 0 0 Blattella germanica Bla g 1 Трансмембранный протеин 0 0 Bla g 2 Аспартатпротеаза 3 9 Домашние животные Кошка Felis domesticus Fel d 1 Утероглобин 4 12 Собака Canis familiaris Can f 1 Липокалин 2 6 Мышь Mus musculus Mus m 1 Липокалин 1 Плесень Alternaria alternate Alt a 1 Кислый гликопротеин 4 12 Alt a 6 Энолаза 4 12 Aspergillus fumigatus Asp f 1 Семейство митогиллинов 0 0 Asp f 6 Mn суперохсид дисмутаза 1 3 Аллергены пыльцы Амброзия Ambrosia artemisiifolia Amb a 1 Пектатлиаза 4 12 Полынь Art v 1 Дефенсин 5 15 Artemisia vulgaris Art v 3 Белки - переносчики липидов 1-го типа 4 12 Постенница лекарственная Par j 1 Белки - переносчики липидов 0 0 Parietaria judaica Par j 2 Белки - переносчики липидов 0 0 Лебеда Chenopodium album Che a 1 Ингибитор трипсина Ole e 1-подобный белок 0 0 Курай Salsola kali Sal k 1 Пектинметилэстераза 4 12 Sal k 5 Ole e 1-подобный белок nd Пыльца трав Тимофеевка луговая Phl p 1 Группа трав 1 4 12 Phleum pratense Phl p 5 Группа трав 5 3 9 Береза Betula verrucosa (Betula pendula) Bet v 1 PR-10 0 0 Кипарис Cupressus arizonica Cup a 1 Пектатлиаза 3 9 Японский кедр Cryptomeria japonica Cry j 1 Пектатлиаза 1 3 Олива Ole e 1 Ингибитор трипсина 0 0 Olea europaea Ole e 7 Белки - переносчики липидов 0 0 Ole e 9 Глюканаза 3 9 Чинара Pla a 1 Ингибитор инвертазы 3 9 Platanus acerifolia Pla a 2 Полигалактуроназа 4 12 Примечание. В соответствии с перечнем аллергенов WHO/IUIS (Август, 2017). 48 Российский Аллергологический ^^урнал • 2019 • Том 16 • 3 Паспорт сенсибилизации школьника для профилактики развития астмы является основным фактором риска развития астмы и ринита. Изучение группы новорожденных BAMSE (Стокгольм, Швеция) и последующее наблюдение за ними до 16 лет выявило увеличение сенсибилизации к кошкам и собакам с возрастом, а также конкретные молекулы-предикторы респираторной аллергии [2]. База данных WHO/IUIS Allergen Nomenclature включает 8 групп молекул аллергенов кошки Felis domesticus и 7 групп аллергенов собаки Canis familiaris [11]. Fel d 1 (утероглобин) является основным и доминирующим триггером аллергии на кошек, проявляющейся в раннем детстве, а специфический IgE к Fel d 1 признан прогностическим маркером аллергии на кошку с последующим развитием астмы. В свою очередь и IgE к Can f 1 является предиктором аллергии на собаку [2, 5, 6]. При этом даже наличие скрытой сенсибилизации к Fel d 1 и Can f 1 в возрасте 4 и 8 лет было связано с развитием клинических симптомов аллергии в возрасте 16 лет. У школьников, участвующих в данном исследовании, специфические IgE к Fel d 1 были выявлены у 12% всех детей класса (у 40% сенсибилизированных). Сенсибилизация к главному компоненту собаки Can f 1 была в два раза ниже и выявлялась в 20% MeDALL-позитивных случаев (6% всех детей класса). Важно отметить, что клинические проявления заболевания в виде свистящего дыхания зафиксированы в опроснике родителей всех этих детей, однако только 3 из них были ранее консультированы аллергологом. Сенсибилизация к клещам домашней пыли является предиктором свистящего дыхания и рецидивов астмы у детей Новой Зеландии [10]. Исследователями Медицинского университета Вены было показано, что дети с астмой имеют более широкую форму распознавания IgE в отношении аллергенов Dermatophagoides pteronyssinus и значительно более высокий уровень IgE к Der p 1, Der p 2, Der p 5 и Der p 23, чем дети, не страдающие астмой. Более того, сумма уровней IgE для разных аллергенов клещей домашней пыли была также выше у детей с астмой [5, 8]. У здоровых детей дошкольного возраста ранняя IgE-сенсибилизация IgE к Der p 1 или Der p 23 была связана с астмой в школьном возрасте. Согласно мета-анализу, в качестве прогностических маркеров развития астмы могут быть предложены Der p 1 (цистеинпротеаза) и новый главный аллерген клещей Der p 23 (перитрофин) [5, 7, 11]. В последние годы все чаще сообщается о развитии гиперчувствительности к пылевым клещам Blomia tropicalis и ее значении при астме. В пределах 30 известных аллергенных детерминант Blomia tropicalis видоспецифическими молекулами являются: Blo t 1, Blo t 5, Blo t 10 и Blo t 21. Пациенты с астмой часто сенсибилизированы к Blo t 5, Blo t 6 и Blo t 11 в тропических регионах. Показано, что чувствительность к Blo t 5 в 3 раза выше у пациентов с симптомами астмы, чем у пациентов с экземой. Кроме того, 96,7% сингапурских пациентов с астмой были сенсибилизированы к Blo t 5 без сенсибилизации к Dermatophagoides pteronyssinus [12]. Необходимо подчеркнуть, что молекула Blo t 5 обладает низкой перекрестной реактивностью с аллергеном Der p 5 и может быть предложена как биомаркер астмы в тропических регионах [11]. Это же исследование показало, что совместная сенсибилизация к Dermatophagoides pteronyssinus и к аллергенам Blomia приводит к более высокому риску возникновения астмы [2, 12]. Отрадно подчеркнуть, что в исследованной группе 33 учащихся города Ташкента в возрасте 8-9 лет сенсибилизация к молекулам клещей домашней пыли не выявлена. Исследования связи между аллергией на тараканов и астмой имеют 50-летнюю историю во всем мире. Известно, что у детей и молодых людей с аллергическими респираторными симптомами в 55% случаев была положительная реакция на аллергены тараканов в Бразилии [2]. У детей с астмой, которые были сенсибилизированы и подвержены воздействию аллергена тараканов, была увеличена вероятность проявления астмы [13]. Клинически специфического симптома астмы в связи с сенсибилизацией к тараканам не существует, однако обнаружены более длительная продолжительность приступов и высокая стероидная зависимость, являющиеся маркерами тяжести заболевания [5]. У североамериканских детей с концентрацией экспозиции аллергенов таракана Bla g 1 или Bla g 2 в жилых помещениях и на кухне, превышающих 2 ед./г пыли, риск развития астмы составляет 35% [13]. В настоящее время в базе данных аллергенов подкомитета WHO/IUIS зарегистрировано 12 групп молекул аллергенов наиболее распространенных видов тараканов: Bla g 1-9 и Bla g 11 от Blattella germanica и Per a 1-3, Per a 6-7 и Per a 9 - Per a 12 из Periplaneta americana [14]. Несмотря на обширное многообразие аллергенов, 95% аллергии на тараканов в США обусловлено сенсибилизацией только к четырем из них: Bla g 1 (трансмембранный протеин), Bla g 2 (аспар-татпротеаза), Bla g 4 (липокалин) и Bla g 5 (глутатион S-трансфераза) [6]. Bla g 7 и Per a 7 (тропомиозины) могут быть важными маркерами у пациентов других регионов. Так, например, среди бразильского населения Pen a 7 - доминирующий аллерген пациентов с аллергией на тараканов [5]. 42% пациентов с астмой и ринитом имеют положительный ответ на рекомбинантную молекулу Pen a 7 [2, 12]. Маркером тяжести аллергии на тараканов в Тайване является наличие антител IgE к Per a 2 (аспартатпротеаза), чаще обнаруживаемых среди группы пациентов с персистирующей астмой [2]. Российский Аллергологический ^^урнал • 2019 • Том 16 • 3 49 Детская аллергология У 9% обследованных школьников города Ташкента была выявлена сенсибилизация к Bla g 2 (аспартатпротеаза). Это 30% всех детей с сенсибилизацией. Уже на настоящем этапе у этих детей отмечены клинические проявления аллергии в виде свистящего дыхания и приступов астмы. Ранее аллергия на грызунов находилась в сфере профессиональной медицины; однако сегодня аллергены грызунов, в частности мышей, выявляются в домашних условиях, в школах и в детских садах [5]. Mus m 1 (липокалин) является основным аллергеном Mus musculus и может быть обнаружен в моче, волосяных фолликулах и перхоти мышей. Было отмечено, что сенсибилизация к Mus m 1 была в значительной степени связана со смертностью от астмы в городе Бостон [7]. В нашем исследовании реактивность к данной молекуле обнаружена у одного школьника, что составило 3% обследованных детей. Клиническая астма школьников ассоциирована с воздействием плесени в классных комнатах на Тайване. При этом симптомы астмы уменьшались во время каникул [9]. Используя мета-анализ, Sharpe и соавт. в 2015 г. обобщили, что обострение астмы у детей по всему миру коррелирует с уровнями экспозиции видов Alternaria, Aspergillus, Cladosporium и Penicillium [4, 5]. Специфические антитела IgE к главному аллергену Alternaria alternata Alt a 1 являются основным фактором развития астмы и прогрессирования заболевания у детей [8, 10]. Надо отметить, что в нашем исследовании реакция к данному аллергену наряду с Fel d 1 была максимальной и наблюдалась у 40% сенсибилизированных школьников. В целом специфические антитела к круглогодичным аллергенным молекулам, ассоциированным с риском развития и прогрессирования астмы - Alt a 1, Alt a 6, Bla g 1, Bla g 2, Can f 1, Fel d 1, - были обнаружены у 18% обследованных школьников. Информация об источниках финансирования Работа проведена за счет финансирования Министерства инновационного развития Республики Узбекистан в целях исполнения постановления Президента Республики Узбекистан от 11 мая 2018 г. № ПП-3715 «О мерах по коренному совершенствованию профилактики, диагностики и лечения аллергических заболеваний».

About the authors

G S Dzhambekova

International Center for Molecular Allergology of Ministry of Innovative of the RUz

Email: djambekovagul@yandex.ru

S Petros Katsamaki

International Center for Molecular Allergology of Ministry of Innovative of the RUz

V F Garib

Medical University of Vienna

References

Supplementary files