Prevalence of severe bronchial asthma phenotypes in the Middle Urals

Full Text

Введение Бронхиальная астма (БА) является распространенным хроническим неинфекционным заболеванием, которым страдает до 339 миллионов человек во всем мире. Около 1000 человек умирают каждый день от астмы; снижено качество жизни людей всех возрастов. БА входит в 20 главных причин инвалидности, с которой люди живут годами. Астма продолжает оставаться основным источником глобального экономического бремени с точки зрения как прямых, так и косвенных затрат [1], что требует изучения распространенности данного заболевания. Эпидемиологические исследования показывают, что распространенность БА в несколько раз превышает показатели заболеваемости по обращаемости. Согласно данным статистических материалов МЗ РФ за 2014 г., в России официально зарегистрировано 1 406 493 больных БА. По оценкам специалистов, численность больных астмой как минимум в 5-6 раз превышает данные официальной статистики и составляет приблизительно 9,915 млн [2]. Различается и структура БА. По данным популяционных исследований, 70% больных астмой имеют легкое течение болезни, 20-25% - среднетяжелое и 5-8% - тяжелое. Эти результаты существенно отличаются от данных заболеваемости по обращаемости, согласно которым число пациентов с легким течением БА не превышает 20%; астма средней тяжести регистрируется в 65-70% случаев и тяжелая - в 10-15% [3]. Актуальной проблемой здравоохранения является БА тяжелого течения в связи с большим объе Российский Аллергологический ^^урнал • 2019 • Том 16 • 2 67 Новости рынка фармацевтических препаратов и медицинской техники мом затрат на ведение таких пациентов. Согласно концепции Global Initiative for Asthma (GINA), к тяжелой БА относится астма, требующая для контроля симптомов и обострений 4-ю или 5-ю ступени терапии. Предполагается, что формирование фенотипов астмы связано с гетерогенностью патофизиологических процессов, лежащих в основе клинических проявлений. Это объясняет то, что пациенты с разными фенотипами могут по-разному отвечать на стандартную терапию. Фенотипирова-ние пациентов с тяжелой астмой может стать перспективным подходом при ведении данной группы пациентов, поскольку позволит индивидуализировать терапию [4]. Цель исследования: определить динамику распространенности БА на Среднем Урале, в том числе тяжелой БА, и провести фенотипирование пациентов с тяжелой БА для определения потребности в таргетной терапии. Материалы и методы В 2000-2012 гг. исследования распространенности БА на Среднем Урале проводились с использованием стандартного вопросника астмаподобных симптомов European Community Respiratory Health Survey (ECRHS). Вопросники распространялись случайным методом. Респонденты, ответившие положительно на один и более вопросов стандартного вопросника, проходили дальнейшее обследование у врача аллерголога-иммунолога с целью верификации диагноза БА и определения фенотипа (анамнез и кожные тесты с аллергенами). Помимо исследований распространенности БА проводилась работа по созданию регистров больных астмой на основании данных общей заболеваемости по обращаемости. Кроме этого, в 2018 г. в одном из районов г. Екатеринбурга (общая численность населения района 147 965 человек) врачом аллергологом-иммунологом проводился анализ амбулаторных карт больных БА старше 18 лет. Всего в районе зарегистрировано 332 больных БА. Проведен анализ 216 амбулаторных карт пациентов, находящихся под регулярным динамическим наблюдением. Определялся половой и возрастной состав пациентов. Степень тяжести определялась по объему терапии. Уровень контроля и атопический фенотип определялись по данным установленных диагнозов в амбулаторных картах. Эозинофильный фенотип БА определялся при количестве эозинофилов более 300 клеток/мкл (в общем анализе крови за последние 12 мес). Анализ полученных данных проводился с использованием программного обеспечения Microsoft Excel. Результаты и обсуждение Первое исследование распространенности БА на Среднем Урале проведено сотрудниками ГНЦ «Институт иммунологии» ФМБА России в 1995 г. в г. Лесном. Тогда была зарегистрирована распространенность БА 3,3% [5]. В дальнейшем (с 2000 г.) в Свердловской области группой врачей аллергологов-иммунологов в соответствии с канонами клинической эпидемиологии, на случайных выборках, проводились популяционные исследования по БА, которые охватывали различные слои населения: города и сельскую местность, гражданское население и военнослужащих, жителей обычных муниципалитетов и закрытых административно-территориальных образований (ЗАТО). В результате были обследованы 3806 респондентов и выявлена общая тенденция к увеличению распространенности БА в городах Свердловской области: 5,7% в 2000 г. (г. Лесной) [6], 5,9% в 2006 г. (г. Екатеринбург) [7], 6,5% в 2007 г. (г. Новоу-ральск) [8], 8,9% в 2012 г. (г. Лесной) [9]. В сельской местности (поселок Ачит) и среди военнослужащих распространенность БА оказалась ниже - 3,6 и 2,7% соответственно [6, 10]. Легкое течение БА выявлено в 68% случаев в г. Лесном (2000 г.), в 71% - в г. Екатеринбурге (2006 г.), в 78,6% - среди военнослужащих (2006 г.), в 80% - в г. Новоуральске (2007 г.), в 87,5% - в г. Лесном (2012 г.). Соответственно среднетяжелая и тяжелая БА была зарегистрирована в 32% случаев в г. Лесном (2000 г.), в 29% - в г. Екатеринбурге (2006 г.), в 21,4% - среди военнослужащих (2006 г.), в 20% - в г. Новоуральске (2007 г.), в 12,5% - в г. Лесном (2012 г.). Таким образом, в структуре БА по степени тяжести преобладали больные с легким течением над среднетяжелым и тяжелым (рис. 1). % 120 100 80 60 40 20 0 Лесной, Екатеринбург, Военнослужа- Новоуральск, Лесной, 2000 2006 щие, 2008 2007 2012 ■ Легкие фомы БА Среднетяжелые и тяжелые фомы БА Рис. 1. Структура БА по степени тяжести в исследованиях распространенности в Свердловской области Постепенное уменьшение доли среднетяжелой и тяжелой БА в структуре астмы за 12 лет с 32% до 12,5% (по данным популяционных исследований) сопровождалось снижением смертности от БА, например, в г. Лесном с 4,4 в 2002 г. до 0 в 2012 г., что, вероятно, связано с широким внедрением рекомендаций GINA по ведению больных астмой. Параллельно с проведением популяционных исследований в городах и районах Свердловской 32 68 29 71 21 78,6 20 80 12.5 87.5 68 Российский Аллергологический ^^урнал • 2019 • Том 16 • 2 Распространенность фенотипов тяжелой бронхиальной астмы на Среднем Урале области составлялись регистры больных БА на основании данных заболеваемости по обращаемости, то есть с учетом пациентов, которые уже были зарегистрированы медицинской статистикой. Эти регистры создавались с целью оценки клинико-экономического эффекта внедрения программы GINA [9]. Структура астмы по тяжести, уровню контроля и фенотипу изучалась как по данным регистров, так и по данным популяционных исследований. Всего в регистры были включены 1152 пациента с БА. По степени тяжести в регистрах в основном преобладали пациенты со среднетяжелым и тяжелым течением. В г. Лесном пациенты со среднетяжелой и тяжелой БА составили 63,4% (2000 г.), в г. Екатеринбурге - 65% (2006 г.), среди военнослужащих - 57,8% (2006 г.), в г. Новоуральске - 73% (2007 г.), в г. Лесном - 43,2% (2012 г.) (рис. 2). Таким образом, % 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 63,4 65 43,2 73 56,8 36,6 35 42,4 27 Лесной, Екатеринбург, Военнослужа- Новоуральск, Лесной, 2000 2006 щие, 2006 2007 2012 ■Легкие фомы БА Среднетяжелые и тяжелые фомы БА Рис. 2. Структура БА по степени тяжести в регистрах Свердловской области оказалось, что доля больных среднетяжелой и тяжелой астмой в регистрах значительно больше, чем по данным популяционных исследований (в 2-2,2-2,8-3,6-3,5 раза соответственно). При проведении популяционных исследований у выявленных больных астмой определялся фенотип заболевания (см. таблицу). Оказалось, что от 70,8% (Екатеринбург) до 81% (Новоуральск) больных БА имеют преобладающий атопический (аллергический) фенотип астмы. При этом от 2,7% (Новоуральск) до 8,3% (Екатеринбург) больных БА имеют аспириновую гиперчувствительность [7, 8]. С 2006 г. в клиническую практику стали активно внедряться понятие и критерии контроля над БА, разработанные экспертами GINA. Как показали исследования отечественных авторов, доля пациентов с неконтролируемой БА может достигать 72% и преобладать в когорте больных с тяжелой БА [12]. Также достижение контроля зависит от длительности заболевания - при стаже БА менее 10 лет контролируемое течение отмечалось в 41% случаев, а при продолжительности заболевания 41-45 лет показатель составил лишь 18% (р<0,05) [13]. В целом в России, по данным многоцентрового наблюдательного исследования НИКА (2011 г.), контролируемая БА отмечалась у 23% больных, частичный контроль и неконтролируемое течение заболевания - у 35 и 42% соответственно [14]. Для больных тяжелой БА шансы хорошего контроля оказались в 6,1 раза ниже по сравнению с БА легкого течения (ОШ - 6,1 [3, 75-10, 02]; р<0,001) [14]. В двух уральских городах (ЗАТО) был проведен анализ структуры БА по степени контроля над заболеванием по данным регистров. В г. Новоураль-ске работа по составлению регистра и внедрению программы ведения больных БА (GINA) началась в 2004 г. на фоне роста общей заболеваемости БА, увеличения числа вызовов СМП и госпитализаций по поводу обострений БА, инвалидизации и смертности. У больных в регистре (n=330) преобладало неконтролируемое течение БА (в 66,4% случаев); у 21,8% больных астма частично контролировалась, и лишь у 11,8% больных астма была под контролем [8]. В г. Лесном анализ регистра проводился по итогам работы врача аллерголога-иммунолога в течение 10 лет. По уровню контроля больные регистра (n=340) распределились следующим образом: БА контролируемая - 56,8%, БА частично контролируемая - 30,0%, БА неконтролируемая - 13,2% [10]. После внедрения специалистом клинических рекомендаций GINA в практику в г. Новоуральске структура БА по степени контроля приблизилась к обще Таблица. Структура бронхиальной астмы по фенотипу (по данным популяционных исследований распространенности БА в Свердловской области [6-8, 11] Популяция / Фенотип БА Атопическая Аспириновая г. Екатеринбург 70,8% 8,3% Екатеринбургский военный гарнизон 78,6% 7,1% г. Лесной 75% 5% г. Новоуральск 81% 2,7% Ачитский район 76% 3% Российский Аллергологический ^^урнал • 2019 • Том 16 • 2 69 Новости рынка фармацевтических препаратов и медицинской техники российским показателям: количество больных с неконтролируемым течением БА сократилось в 1,95 раза (до 33,9%; р<0,001), с частично контролируемым - увеличилось в 1,93 раза (до 43,5%; р<0,001), с контролируемым течением астмы увеличилось в 2 раза (до 22,6%; р=0,007). По данным исследования в г. Новоуральске, после активного внедрения клинических рекомендаций в практику и улучшения всех основных показателей болезненности в регистре осталось около трети пациентов с тяжелой неконтролируемой БА (26,8%). Такие пациенты требуют уточнения фенотипа и персонифицированного подхода в подборе патогенетической терапии, в том числе биологической. В Свердловской области с 2016 г. врачами аллергологами-иммунологами эффективно проводится биологическая (таргетная) терапия омализумабом больных тяжелой атопической БА (16 пациентов) в условиях дневного стационара, по клинико-статистическим группам, за счет средств территориального фонда обязательного медицинского страхования. Разработана маршрутизация, определен алгоритм отбора пациентов на таргетную терапию с обязательным участием врачей аллергологов-иммунологов, которые владеют методами аллергологической диагностики и могут эффективно проводить фенотипирование астмы. Установление правильного фенотипа астмы с последующим определением показаний к таргетной терапии тем или иным биологическим препаратом является очень ответственным действием не только в плане достижения клинического эффекта, но и с финансовой точки зрения, так как лечение моноклональными антителами - дорогостоящее мероприятие. В 2018 г. в России зарегистрированы моноклональные антитела к ИЛ-5: меполизумаб и реслизумаб; в 2019 г. зарегистрирован дупилумаб (моноклональные антитела к ИЛ-4 и ИЛ-13). Данные генно-инженерные препараты применяются у больных тяжелой эозинофильной и атопической БА. У каждого иммунобиологического препарата есть фармакокинетические особенности и свои терапевтические возможности. Для проведения рациональной таргетной терапии необходимо проводить фенотипирование БА, дифференцировку по степени тяжести и производить подбор биологической терапии с учетом уровня биомаркеров. Меполизумаб стал первым в мире анти-ИЛ-5 препаратом, зарегистрированным для терапии тяжелой эозинофильной астмы [15]. Терапия меполизумабом рекомендуется взрослым пациентам с тяжелой эозинофильной БА (число эо-зинофилов в периферической крови >150 клеток/мкл на момент начала терапии или >300 клеток/мкл, наблюдавшееся в течение предыдущих 12 мес) и обострениями в анамнезе [16]. Меполизумаб значимо влияет на клинически важные исходы у пациентов с рефрактерной эозинофильной БА, уменьшая частоту развития обострений и улучшая контроль над заболеванием, функцию внешнего дыхания (ОФВ:) и качество жизни пациентов [17, 18]. Меполизумаб позволяет значительно уменьшить поддерживающую дозу системных глюкокортикостероидов (ГКС) при сохранении уровня контроля астмы [19]. Кроме того, меполизумаб может применяться у пациентов с тяжелой атопической БА и эозинофилией при неэффективности стартовой анти-IgE терапии [20, 21]. С целью выяснения реальной ситуации с распространенностью фенотипов БА, подлежащих биологической терапии, в 2018 г. в одном из районов г. Екатеринбурга (общая численность населения района 147 965 человек) врачом аллергологом-иммунологом проводился анализ 216 амбулаторных карт больных БА старше 18 лет. Основная часть больных - женщины (n=163), что в 3 раза превысило количество мужчин (n=53). Средний возраст больных 56±18,5 года. Степень тяжести определялась по объему терапии. У трех пациентов степень тяжести по записям в амбулаторных картах установить не удалось. Выявлено преобладание тяжелого течения БА в 58,3% случаев (n=126) (рис. 3). Интермиттирую- Легкая Умеренная Тяжелая Неизвестна щая персистирующая Рис. 3. Структура БА по степеням тяжести, г. Екатеринбург, 2018 г. По фенотипу заболевания среди всех пациентов преобладала атопическая БА - 57,9% (n=125). В 31,5% случаев (n=68) выявлена неаллергическая БА, у 6,9% пациентов (n=15) - эозинофильная, у 3,2% (n=7) - аспириновая, у 1 пациента (0,5%) - синдром БА при Churg-Strauss синдроме. Известно, что Churg-Strauss синдром - это системный эозинофильный гранулематозный васкулит, который проявляется, в частности, бронхиальной астмой. В данном случае астма является синдромом, а ва-скулит - основным заболеванием. По результатам исследования в г. Санкт-Петербурге в 2015 г., среди пациентов с тяжелой БА преобладала аллергическая (атопическая) форма 70 Российский Аллергологический ^^урнал • 2019 • Том 16 • 2 Распространенность фенотипов тяжелой бронхиальной астмы на Среднем Урале заболевания (77%), аспириновая астма отмечалась в 9,2% случаев, ГКС-зависимая астма - в 13% [22]. В г. Екатеринбурге группа пациентов с тяжелой БА (n=126) представлена в 78,6% (n=99) случаев женщинами и в 21,4% (n=27) случаев мужчинами. Средний возраст составил 59,3±16,6 года. Среди пациентов с тяжелой БА чаще выявлялась атопическая БА - в 48,4% случаев (n=61). В 35,7% случаев (n=45) выявлена неаллергическая БА; у 11,1% пациентов (n=14) - эозинофильная; у 4% (n=5) - аспириновая; ГКС-зависимая - в 1,6% (n=2). Пациент с Churg-Strauss синдромом соответствовал тяжелой БА (0,8%). Стоит также отметить, что 14 пациентов из 15 с эозинофильной (93,3%) и 5 пациентов из 7 с аспириновой БА (71,4%) имели тяжелое течение заболевания. Уровень контроля БА по записям в амбулаторных картах оценить оказалось сложно: из 216 пациентов у 82 больных астмой уровень контроля не был указан врачом, а описание приема пациента не давало информации об уровне контроля заболевания. В 134 амбулаторных картах в диагнозах указан уровень контроля БА: у 87 пациентов (65%) указано контролируемое течение, у 18 (13%) - частично контролируемое, у 29 (22%) - неконтролируемое течение БА. Среди пациентов с тяжелой БА (n=126) выявлены 22 пациента (17,6%) с неконтролируемым течением астмы. 20 пациентов получали терапию 4-й ступени и 2 пациента - терапию 5-й ступени (системные ГКС). Для анализа фенотипов БА было выделено 3 группы пациентов: общая группа (n=216), группа тяжелой БА (n=126) и группа тяжелой неконтролируемой БА (n=22) - 10,2% от числа обследованных пациентов (n=216). У части пациентов (n=98) удалось оценить эозинофильное воспаление в дыхательных путях по уровню эозинофилов периферической крови. В общей группе из 216 случаев уровень эозинофилов был определен у 98 пациентов (45,5%) и составил 252±294 клеток/мкл (от 0 до 1620). В группе тяжелой БА эозинофилы периферической крови определены у 56 пациентов (44,4%) - 324,8±346,7 клетки/мкл. В группе тяжелой неконтролируемой БА эози-нофилы периферической крови определены у 16 пациентов и составили 345,1±458,6 клетки/мкл, что было выше, чем в общей группе и в группе с тяжелой БА (р=0,3). У 5 пациентов с тяжелой неконтролируемой астмой (неатопической и неаспи-риновой), содержание эозинофилов в крови было больше 300 клеток/мкл (843,2±485,9 клетки/мкл). Один пациент с тяжелой неконтролируемой атопической астмой имел содержание эозинофилов в крови больше 300 клеток/мкл (700 клеток/мкл). Пациентов с тяжелой неконтролируемой аспи-риновой астмой, имеющих в крови эозинофилов больше 300 клеток/мкл, не оказалось, возможно, по той причине, что исследование ретроспективное, в котором оценивались результаты анализов крови, выполненных в те периоды жизни пациентов, когда количество эозинофилов в периферической крови было невысоким. Эозинофилия периферической крови и мокроты при БА так же вариабельна, как и течение самой астмы. Обсуждение Таким образом, во всех группах пациентов преобладал аллергический фенотип БА. Каждый второй пациент с тяжелой неконтролируемой астмой имел атопический фенотип, что составляет 5% от числа всех анализированных больных БА (n=216). В группе тяжелой неконтролируемой БА (n=22) доля случаев эозинофильной БА (n=5) в 3,3 раза превышала долю таковых в общей группе (рис. 4). Важно % 70 60 50 40 30 20 10 0 57,9 31,5 6,9 35,7 ■ 3,2 Все больные, n=216 ■ Аллергическая ■ Эозинофильная 11,1 III4 Тяжелая БА, n=126 50 18,3 22,7 18,3 по 4,5" Неконтролируемая тяжелая БА, n=22 Неаллергическая Аспириновая ■ БА у больных с синдромом Churg-Strauss Рис. 4. Фенотипы БА в зависимости от степени тяжести и уровня контроля Российский Аллергологический ^^урнал • 2019 • Том 16 • 2 71 Новости рынка фармацевтических препаратов и медицинской техники отметить, что количество пациентов с тяжелой неконтролируемой эозинофильной астмой (n=5) составляет 2,3% от всех анализированных больных БА (n=216). Если экстраполировать эти данные на 332 больных БА, зарегистрированных в районе, то пациентов с тяжелой неконтролируемой эозинофильной (неатопической и неаспириновой) астмой может быть 8 человек. При экстраполировании этих данных на все взрослое население Свердловской области получается, что в среднеуральском регионе может быть 178 больных с тяжелой неконтролируемой эозинофильной (неатопической и неаспири-новой) астмой. На Среднем Урале за 17 лет число больных БА увеличилось в 2,7 раза. В 70,8-81% случаев преобладает атопический фенотип вне зависимости от категории населения (мегаполис, небольшой город, ЗАТО, военнослужащие или сельские жители). Уменьшение доли больных со среднетяжелой и тяжелой астмой в структуре БА в городах и районах региона с 2000 по 2012 г. связано с широким и активным внедрением рекомендаций GINA в клиническую практику. По сравнению с общей популяцией в реальной клинической практике доля больных с тяжелым и среднетяжелым течением астмы существенно выше, чем с легким течением. При этом в структуре БА тяжелое неконтролируемое течение астмы встречается у 10,2% зарегистрированных по обращаемости пациентов. Каждый второй пациент с тяжелой неконтролируемой астмой имеет атопический фенотип, что составляет 5% от числа всех анализированных случаев БА; каждый четвертый больной из группы тяжелой неконтролируемой БА имеет эозинофильной фенотип, что составляет 2,3% от числа всех анализированных случаев астмы (n=216). При экстраполировании результатов исследования на все взрослое население Свердловской области можно предположить наличие 178 больных с тяжелой неконтролируемой эозинофильной (неатопической и неаспириновой) астмой в среднеуральском регионе. Таким образом, в реальной клинической практике фенотипирование БА с обязательным участием врачей аллергологов-иммунологов имеет важное прикладное значение для планирования эффективной таргетной терапии в популяции больных тяжелой неконтролируемой астмой. Информация об источниках финансирования Финансовой поддержки в настоящей статье не было. Конфликт интересов Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Участие авторов • Концепция и дизайн исследования - Е.К. Бельтюков, В.Х. Абдуллаев. • Сбор и обработка материала - В.Х. Абдуллаев, Ю.А. Стяжкина. • Статистическая обработка данных - В.В. Наумова, Ю.А. Стяжкина, В.Х. Абдуллаев. • Написание текста - В.В. Наумова, Е.К. Бельтюков, С.С. Веденская. • Редактирование - В.В. Наумова, Е.К. Бельтюков.

About the authors

E K Beltyukov

Federal State budget educational institution of higher education «Ural State medical university» of the Ministry of health of the Russian Federation

V V Naumova

Federal State budget educational institution of higher education «Ural State medical university» of the Ministry of health of the Russian Federation

Email: nika.naumova@gmail.com

V Ch Abdullaev

MBU CGKB № 1

Y A Styazhkina

MBU CGKB № 1

S S Vedenskaya

Federal State budget educational institution of higher education «Ural State medical university» of the Ministry of health of the Russian Federation

References

Supplementary files