The significance of cow’s milk proteins in the development of IgE-mediated food allergy among children

Full Text

Введение гепатологов и нутрициологов, пик заболеваемости аллергией к белкам коровьего молока наиболее высок в младенческом и раннем детском возрасте и существенно снижается после 6 лет жизни. В молоке идентифицировано 42 антигена. Из них наиболее распространенными аллергенами являются казеин, Р-лактоглобулин, а-лактальбумин и бычий сывороточный альбумин (БСА) [3-5]. Установлено, что более чем у 90% детей с аллергией к коровьему молоку развиваются перекрестные аллергические реакции к козьему и овечьему молоку. По данным литературы известно также, что БСА является причиной перекрестных реакций на говядину и телятину у больных аллергией к белкам коровьего молока [6]. Грудное материнское молоко является оптимальным питанием для детей первого года жизни. При невозможности грудного вскармливания приходится прибегать к его искусственным заменителям. Основа большинства молочных смесей - коровье молоко [1]. Его состав максимально стараются приблизить к человеческому, добавляя некоторые минералы и витамины и нормализуя по возможности соотношение белковых, липидных и углеводных фракций. Кроме того, коровье молоко самый распространенный источник питания детей первых лет жизни. Незрелость ферментативных систем и нарушения слизистого барьера желудочно-кишечного тракта могут приводить к формированию у детей пищевой аллергии к белковым компонентам молока [1, 2]. Согласно данным Европейского общества детских гастроэнтерологов, Нам удалось найти лишь несколько современных исследований, проведенных в регионе Москвы и Московской области по изучению сенсибилизации к отдельным белковым фракциям молока [7, 8]. В то же время молекулярная аллергодиагностика, которая прочно входит в современную практическую медицину, позволяет определять основной аллергенный триггер и персонализированно назначать лечебное питание больным с IgE-опосредованными аллергическими заболеваниями, в том числе и при аллергии к компонентам молока [9, 10]. Цель исследования состояла в изучении структуры сенсибилизации к пищевым аллергенам у детей в Москве и Московской области и определении в ней места сенсибилизации к белкам молока. Для достижения этой цели определяли частоту встречаемости сенсибилизации к белкам молока у детей с IgE-опосредованной пищевой аллергией, проживающих в Москве и Московской области. Исследовали сыворотки детей с высоким титром аллерген-специфических IgE к белкам - аллергенам молока (содержание аллерген-специфических IgE от 3,5 МЕ/мл и выше), выявляли уровень и соотношение аллерген-специфических IgE к отдельным аллергенам молока. Материалы и методы Методом RIDA AllergyScreen (Германия) регистрировали концентрацию и класс аллерген-спец-ифических IgE в сыворотках крови детей с IgE-опосредованными аллергическими заболеваниями. 253 сыворотки детей в возрасте от 8 мес до 16 лет исследовали на диагностической панели, содержащий набор из пищевых аллергенов: коровье молоко, яичный белок, яичный желток, треска, краб, сельдерей, морковь, ржаная и пшеничная мука, арахис, соевые бобы, лесной орех, картофель, томаты, грецкий орех, яблоко, миндаль, кунжутное семя, апельсин. 273 сыворотки детей (возраст от 5 мес до 16 лет) с IgE-опосредованными аллергическими реакциями на пищевые и респираторные аллергены изучали на диагностической панели, включающей 20 основных респираторных и пищевых аллергенов, в том числе и белки коровьего молока: а-лактальбумин, Р-лакто-глобулин, БСА, казеин. В процессе исследования проводили распределение детей по возрастным группам: 1-я группа - от 5 мес до 3 лет; 2-я группа - от 3 до 6 лет; 3-я группа - от 6 до 16 лет. Результаты обрабатывали с использованием пакета прикладных статистических программ «Microsoft Excel», версия 2010, для анализа качественных признаков: вычисляли выборочную процентную долю единиц, имеющих изучаемый признак, от общего числа единиц (р) [11]. Для оценки статистической значимости различий в группах, поскольку в некоторых из них изучаемый признак составлял менее 25%, использовали метод углового преобразования Фишера с расчетом вспомогательной переменной (ф), стандартной ошибки вспомогательной переменной (Sj) и 95% доверительного интервала (95% ДИ) [12]. Критической величиной уровня значимости считали р=0,05. Результаты Анализ профиля сенсибилизации детей с IgE-опосредованной пищевой аллергией, проживающих в Москве и Московской области Исследовано 253 сыворотки детей в возрасте от 8 мес до 16 лет с IgE-опосредованной пищевой аллергией. Выявлено, что ведущим пищевым аллергенным триггером является коровье молоко. Сенсибилизация к нему обнаружена у 48,2% пациентов. Среди аллергенов животного происхождения, исследованных нами, высокая частота сенсибилизации регистрируются на антигены яичного белка - 26,9% и на антигены трески - 13,4% (рис. 1). Яичный желток; 6,7% Щ Краб; 9,5% Треска; 13,4% Яичный белок; 26,9% Коровье молоко; 48,2% 0 10 20 30 40 50 60 Рис. 1. Профиль сенсибилизации к аллергенам животного происхождения у детей с IgE-опосредованной пищевой аллергией (n=253). По оси абсцисс - процентная доля пациентов, имеющих сенсибилизацию к определенному аллергену, от общего числа пациентов с IgE-опосредованной пищевой аллергией. По оси ординат - название аллергена Преобладающими аллергенными триггерами растительных белков являются плоды семейства злаковых: ржаная и пшеничная мука, частота сенсибилизации к которым составляет 27,7 и 19% соответственно. По своей значимости аллергия к антигенам ржаной муки в Москве и Московской области занимает второе место после аллергии к белкам коровьего молока. Аллерген-специфические IgE к сельдерею выявлены у 24,5% обследованных. Среди семейства березовых лидирует сенсибилизация к лесному ореху - 22,9%, а среди бобовых - к арахису (22,5%). Плоды пасленовых, ореховых, розовых, педалиевых и рутовых вызывают аллергические реакции реже (рис. 2). Анализ изменения сенсибилизации к белкам молока у детей с IgE-опосредованной аллергией в возрастных группах Исследовано 273 сыворотки детей с IgE-опосредованными аллергическими реакциями на пищевые и респираторные аллергены. Аллерген-специфиче-ские IgE к белкам коровьего молока обнаружены в 156 сыворотках (57,1%). Изучали изменение частоты встречаемости сенсибилизации к отдельным протеинам молока в зависимости от возраста пациентов (рис. 3). Российский Аллергологический ^^урнал 2019 Том 16 № 2 39 Детская аллергология Рутовые Педалиевые Розовые Ореховые Пасленовые Бобовые Березовые Зонтичные Злаки 0 Апельсин; 6,3% ■ Кунжутное семя; 7,9% Миндаль; 2,8% I Яблоко; 8,7% Грецкий орех; 10,7% □ Томаты; 10,3% _| Картофель; 10,7% Арахис; 22,5% 1 Лесной орех; 22,9% 1 Морковь; 19,8% 1 Сельдерей; 24,5% Пшеничная мука; 19,0% 1 Ржаная_мука;.27,7%_I 5 10 15 20 25 30 % Рис. 2. Профиль сенсибилизации к аллергенам растительного происхождения у детей с IgE-опосредованной пищевой аллергией (n=253). По оси абсцисс - процентная доля пациентов, имеющих сенсибилизацию к определенному аллергену, от общего числа пациентов с IgE-опосредованной пищевой аллергией. По оси ординат - название аллергена Особенности сенсибилизации к белкам коровьего молока у детей Для изучения особенностей сенсибилизации к белкам молока у детей исследовали сыворотки крови 156 детей в возрасте от 5 мес до 16 лет, у которых была обнаружена сенсибилизация к коровьему молоку. Необходимо отметить, что большинство обследованных пациентов имели полисенсибилизацию (то есть множественную аллергию к двум и более белкам молока). Более половины обследованных были сенсибилизированы к сывороточным белкам - 57%. Одна треть пациентов проявляли чувствительность как к сывороточным, так и к казеиновым фракциям белков - 34%. Лишь у 9% обнаружены аллер-ген-специфические IgE только к казеинам (рис. 4). Анализ частоты встречаемости аллерген-спец-ифических IgE к протеинам молока выявил, что основная часть детей страдала аллергией к сывороточным белкам а-лактальбумину (61,5%) и Р-лак-тоглобулину (44,9%) (рис. 5; табл. 2). Количество сывороток с IgE к а-лактальбумину статистически значимо превышало количество сывороток с IgE к Р-лактоглобулину. Сенсибилизация к казеину была обнаружена у 43% пациентов и встречалась достоверно чаще, чем к БСА, - у 23,1% пациентов % 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 а-лактальбумин Бычий сывороточный альбумин р-лактоглобулин Казеин От 5 мес до 3 лет (n=143) От 3 до 6 лет(n=E От 6 до 16 лет (n=42) Рис. 3. Сенсибилизация к белкам молока, по данным определения аллерген-специфических IgE, в разных возрастных группах. По оси ординат - процентная доля пациентов, имеющих сенсибилизацию к белку молока, от общего числа пациентов с IgE-опосредованной аллергией. По оси абсцисс - возраст пациентов Выявлено статистически значимое снижение частоты встречаемости сенсибилизации к Р-лакто-глобулину и БСА у детей старше 6 лет по сравнению с группой детей в возрасте от 5 мес до 3 лет (р<0,05). Статистически значимого снижения частоты встречаемости сенсибилизации к казеинам и а-лакталь-бумину в возрастных группах не выявлено (р>0,05) (табл. 1). (р<0,05). Достоверной разницы в частоте выявления сенсибилизации к Р-лактоглобулину и казеину не выявлено (р>0,05). Анализ частоты встречаемости высоких уровней сенсибилизации (содержание аллерген-специфиче-ских IgE от 3,5 МЕ/мл и выше) к белкам-аллергенам молока у детей (рис. 5; табл. 3) выявил следующее распределение: высокие уровни аллерген-специфи- 40 Российский Аллергологический ^^урнал 2019 Том 16 № 2 Белки коровьего молока и IgE-опосредованная пищевая аллергия у детей Таблица 1. Изменение частоты встречаемости сенсибилизации к белкам молока в разных возрастных группах Возрастные группы Количество пациентов с сенсибилизацией (в процентах) Вспомогательная переменная (j), радианы Стандартная ошибка вспомогательной переменной (S j), радианы 95% ДИ % при критерии z 0,05 = 1,96% Р-лактоглобулин 1-я группа 32,2 1,2 0,08 24,8 - 40,1 3-я группа 4,8 0,44 0,15 0,5 - 13,2 Бычий сывороточный альбумин 1-я группа 19,6 0,92 0,08 13,5 - 26,5 3-я группа* 0(4,8)* 0,44* 0,15* 0,5 - 13,2* Казеин 1-я группа 25,2 1,05 0,08 18,4-32,6 3-я группа 21,4 0,96 0,15 10,5 - 34,9 а-лактальбумин 1-я группа 39,2 1,35 0,08 31,4 - 47,3 3-я группа 21,4 0,96 0,15 10,5- 34,9 Примечание. 1-я группа - от 5 мес до 3 лет (n=143); 3-я группа - от 6 до 16 лет (n=42). * В данном случае при подсчете 95% доверительного интервала точка разделения групп была сдвинута на 2 человека в сторону повышения числа пациентов с сенсибилизацией, что уменьшало вероятность обнаружения различий между 1-й и 3-й группами. Однако различия были найдены. □ Сывороточные белки □ Сывороточные белки и казеины □ Казеины Рис. 4. Структура сенсибилизации к белкам молока (n=156). Представлена процентная доля пациентов, имеющих сенсибилизацию к отдельным белковым фракциям молока, от общего числа пациентов, имеющих сенсибилизацию к коровьему молоку % 70 60 50 40 30 20 10 0 Частота встречаемости 61,5% 44,9% 7,7% Ягі Высокий уровень сенсибилизации 43,0% 23,1% 2,6% Казеин а-лактальбумин р-лактоглобулин Бычий сывороточный альбумин Рис. 5. Частота встречаемости аллерген-специфических IgE к протеинам молока у детей с атопическими реакциями на молоко (n=156). По оси ординат представлены: 1) частота встречаемости (процентная доля пациентов, имеющих сенсибилизацию к отдельным белкам молока, от общего числа пациентов, имеющих сенсибилизацию к коровьему молоку); 2) высокий уровень сенсибилизации (процентная доля пациентов, имеющих высокий уровень аллерген-специфических IgE к отдельным белкам молока, от общего числа пациентов, имеющих сенсибилизацию к коровьему молоку). По оси абсцисс - название аллергена Российский Аллергологический ^^урнал 2019 Том 16 № 2 41 Детская аллергология Таблица 2. Анализ частоты встречаемости сенсибилизации к аллергенам молока у детей (n=156) Протеины молока Количество пациентов с сенсибилизацией (в процентах) Вспомогательная переменная (ф), радианы Стандартная ошибка вспомогательной переменной (Sj), радианы 95% ДИ при критерии z 0,05 = 1,96% в-лактоглобулин 44,9 1,47 0,08 37,2-52,7 а-лактальбумин 61,5 1,8 0,08 53,8-69,0 Казеин 43,0 1,43 0,08 35,3-50,8 БСА 23,1 1,0 0,08 16,8-30,0 Таблица 3. Анализ частоты встречаемости высоких уровней сенсибилизации к аллергенам молока у детей (n=156) Протеины молока Количество пациентов с сенсибилизацией (в процентах) Вспомогательная переменная (ф), радианы Стандартная ошибка вспомогательной переменной (Sj), радианы 95% ДИ при критерии z 0,05 = 1,96% в-лактоглобулин 10,9 0,67 0,08 6,5-16,3 а-лактальбумин 7,7 0,56 0,08 4,1-12,4 Казеин 4,5 0,42 0,08 1,8-8,3 БСА 2,6 0,32 0,08 0,7-5,7 ческих IgE: к а-лактальбумину обнаружены у 7,7% обследованных, к в-лактоглобулину - у 10,9%, к казеину - у 4,5%, к бычьему сывороточному альбумину - у 2,6% (см. рис. 5; табл. 3). В этой группе сравниваемых величин выявлена статистически значимая разница между частотой встречаемости высоких уровней аллерген-специфических IgE к в-лактоглобулину и БСА (р<0,05). Остальные показатели в группах статистически не различаются (р>0,05). Обсуждение Итак, по данным нашего исследования, которые полностью согласовываются с данными зарубежной и отечественной литературы, аллергены коровьего молока являются ведущими триггерами, способствующими развитию пищевой аллергии, особенно в раннем детском возрасте [2, 3, 5]. Безусловно, профиль сенсибилизации к пищевым аллергенам несколько различается у пациентов с разными нозологическими формами IgE-опосредованных аллергических заболеваний. Так, по данным О.В. Аак и А.В. Соболева, у пациентов с бронхиальной астмой, атопическим дерматитом и крапивницей превалирует сенсибилизация к протеинам молока, а у пациентов с аллергическим ринитом и ангионевротическом отеком - к протеинам лесного ореха [13]. Согласно полученным результатам, ведущая роль по частоте встречаемости сенсибилизации принадлежит сывороточным белкам молока. По литературным данным, наибольшую аллергенную активность признают за в-лактоглобулином, который является преобладающим сывороточным белком коровьего молока [10, 14]. Однако в проведенном нами исследовании среди детского населения Москвы и Московской области наиболее часто выявляли сенсибилизацию к а-лактальбумину. Все же некоторое увеличение встречаемости высоких уровней IgE к в-лактоглобулину нами было зарегистрировано. Как видно из полученных данных, в отличие от других сывороточных белков молока сенсибилизация к а-лактальбумину мало уменьшается с возрастом. Изменение профиля сенсибилизации к белкам коровьего молока может быть связано с применением новых адаптированных смесей для искусственного вскармливания детей. Адаптация белкового компонента современных детских молочных смесей заключается в снижении содержания общего белка, а также в изменении его качественного состава: введении в смеси белков молочной сыворотки, а именно а-лактальбумина, Последнее оправданно наличием именно этого белка в грудном молоке и отсутствием в нем в-лактоглобулина. В результате при вскармливании искусственными молочными смесями пищевая антигенная нагрузка на организм ребенка представлена коровьим а-лактальбумином, что при наличии предрасполагающих факторов может приводить к формированию пищевой аллергии прежде всего к этому белку [15]. Безусловно, ориентируясь на данные молекулярной диагностики, лечащий врач может целенаправленно подобрать лечебную питательную смесь ребенку с аллергией к белку коровьего молока. По данным нашего исследования, более чем у полови 42 Российский Аллергологический ^^урнал 2019 Том 16 № 2 Белки коровьего молока и IgE-опосредованная пищевая аллергия у детей ны (57%) детей выявлена сенсибилизация только к сывороточным белкам молока. Таким маленьким пациентам целесообразно назначать лечебные питательные смеси на основе гидролизатов казеина. Изолированная сенсибилизация только на казеины встречается значительно реже, но в то же время практически не уменьшается с возрастом. Для такой группы пациентов существует лечебное питание на основе гидролизатов сывороточных белков. Диетические смеси на сывороточных гидролизатах разработаны не только для младенцев, но и для детей более поздних возрастов и даже для взрослых. При тяжелых проявлениях пищевой аллергии (повышенная чувствительность на все белки коровьего молока и многие пищевые продукты) лечебным продуктом первого выбора являются аминокислотные смеси [10]. Соевые смеси в настоящее время ограниченно используются у детей с аллергией к белкам коровьего молока. Международными сообществами и российскими аллергологами и нутрициологами категорически не рекомендуется использование в питании детей с аллергией к белкам коровьего молока продуктов и смесей на основе молока других животных в связи с высокой частотой перекрестных реакций [6, 8]. Аллергия к БСА встречается довольно редко. По данным нашего исследования, ей подвержены менее четверти детей с IgE-опосредованными реакциями на молоко. При отсутствии у ребенка IgE-опосредованных реакций на БСА расширять рацион питания ребенка после элиминационной диеты можно начинать с говядины и телятины. На практике предикторами толерантности к БСА могут быть результаты дополнительных кожных проб. Отрицательные кожные пробы и отсутствие аллерген-специфического IgE к БСА позволяют прогнозировать толерантность к данному сывороточному белку [5].

About the authors

S Yu Petrova

Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera

S V Khlgatian

Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera

V M Berzhets

Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera

Email: laball@yandex.ru

L A Pishchulina

Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera

A V Vasilyeva

Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera

References

Supplementary files