The response variability of the asthma patients to the standard pharmacotherapy

Full Text

Введение Бронхиальная астма (БА) - гетерогенное заболевание, характеризующееся хроническим воспалением дыхательных путей, наличием респираторных симптомов. Основным признаком БА является бронхиальная обструкция, которая проявляется приступами затрудненного дыхания, сухим приступообразным кашлем, одышкой. Обструкция, как правило, обратима под влиянием лечения или спонтанно. Для определения обратимости обструкции проводится проба с бронходилататором. Положительная проба является общепринятым критерием диагно- 20 Российский Аллергологический ^^урнал • 2019 • Том 16 • 2 I Фармакотерапия бронхиальной астмы стики БА. В качестве бронходилатирующих агентов рекомендовано использовать короткодействующие агонисты Р2-адренорецепторов (КДБА) - сальбу-тамол 400 мкг [1]. Ранее в клинической практике предусматривалась возможность использования других бронхорасширяющих средств - короткодействующих антихолинергических препаратов (КДХП), ипратропия бромид (50 мкг). В таком случае прирост ОФВ: оценивается через 30-45 мин после ингаляции [2]. В современных рекомендациях отдается предпочтение тестам с КДБА и нет упоминания о возможности проведения тестов с КДХП, поэтому в случае отрицательного теста с КДБА имеется риск неадекватной оценки обратимости обструкции бронхов, а следовательно, гиподиагностики БА. Бронхолитические средства являются основной группой в терапии БА как для купирования острых состояний, так и в комплексе поддерживающей терапии [преимущественно длительно действующих агонистов Р2-адренорецепторов (ДДБА) в комбинации с ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС)]. Именно они позволяют большинству больных БА достигать и поддерживать контроль заболевания [1, 3]. В клинической практике встречаются пациенты, которые в качестве препарата скорой помощи для купирования приступов удушья предпочитают использовать КДХП, мотивируя это большей эффективностью таких препаратов в сравнении с КДБА. Для этих пациентов, как правило, характерен неполный контроль над симптомами БА на стандартной терапии комбинацией ИГКС+ДДБА. При анализе причин неэффективности терапии необходимо учитывать не только возможное изменение функциональной активности Р2-адрено-рецептора (как результат полиморфизма генов), но и сложную кинетику Р-адренорецепторов и особенности их взаимодействия с агонистами, эффект десенситизации Р2-адренорецептора (как механизм саморегуляции), особенности фармакокинетики ДДБА, когда плохой ответ на фармакотерапию может быть обусловлен иными (негенетическими) факторами [4, 5]. Учитывая вариабельность ответа на фармакотерапию, оправданно использовать индивидуальный подход к выбору контролирующей терапии, в состав которой входят и противовоспалительные средства, и бронхолитические препараты. Цель исследования: изучение возможной низкой эффективности ДДБА у пациентов с БА, не имеющих достаточного ответа на КДБА, а также вероятности уменьшения бронхиальной обструкции с помощью длительно действующих антихолинерги-ческих препаратов (ДДХП) у этих пациентов. Материалы и методы В исследование включены некурящие пациенты обоего пола, старше 18 лет, страдающие БА средней степени тяжести (III-IV ступень по GINA). Все пациенты в качестве базисной терапии получали ИГКС в средних или высоких дозах в сочетании с ДДБА, при этом характеризовались отсутствием или неполным контролем над симптомами БА. Пациенты были разделены на две группы. В 1-ю группу были определены пациенты с клинически и инструментально подтвержденной эффективностью сальбутамола (увеличение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ:) более 12% и более 200 мл после ингаляции 400 мкг сальбутамола), которые в то же время имели хороший ответ на 50 мкг ипратропия бромида (КДБА+КДХП+). Во 2-ю группу вошли пациенты, которые имели низкий ответ на сальбутамол (прирост ОФВ: менее 12% и менее 200 мл после ингаляции 400 мкг сальбутамола) и положительный тест (прирост ОФВ: более 12% и более 200 мл через 30 мин) после ингаляции 50 мкг ипратропия бромида (КДБАКДХП+). Критериями эффективности терапии было уменьшение бронхиальной обструкции, регистрируемое при серии спирометрических измерений после ингаляции исследуемого препарата (саль-метерола, формотерола, тиотропия бромида). Пациентам проводили серию исследований функции внешнего дыхания (ФВД) до и через 5; 10; 15; 30; 60; 120 и 240 мин после ингаляции бронхолити-ческого средства. В разные дни проводили тесты с сальметеролом (50 мкг), формотеролом (12 мкг) и тиотропия бромидом (18 мкг). Оценивали динамику показателей ОФВ: до и после ингаляции бронхолитического средства, а также продолжительность сохранения бронхолитического эффекта (в течение 4 ч). Первичными критериями эффективности терапии были величина максимального прироста ОФВ: после ингаляции исследуемых препаратов (сальметерола, формотерола, тиотропия бромида) и площадь под кривой (area under curve, AUC) в координатах (время, ОФВ:) в течение 4 ч после ингаляции. Использование спирометрии «поток-объем» и сравнение величины площади под кривой позволяет корректно оценить бронходи-латационную активность и продолжительность действия различных препаратов в сравнительных исследованиях. Статистический анализ выполняли с использованием пакета статистических программ Statistica 10.0. Описательная статистика количественных признаков представлена средними и стандартными отклонениями. Для сравнения групп использовали непараметрический U-критерий Манна-Уитни. Пороговым уровнем значимости считали p<0,05. Российский Аллергологический ^^урнал • 2019 • Том 16 • 2 21 Оригинальные статьи Результаты В исследование были включены 12 пациентов обоего пола (5 мужчин и 7 женщин), средний возраст больных составил 53 года (min - 47, max - 63 года); средняя продолжительность заболевания составила 13 лет (min - 1, max - 32 года), страдающих БА средней степени тяжести (III-IV ступень по GINA). Все пациенты в качестве базисной терапии получали ИГКС в средних или высоких дозах в сочетании с ДДБА, при этом характеризовались отсутствием или неполным контролем над симптомами БА: 1) имели дополнительную потребность в бронхолитических препаратах короткого действия (2-6 инг/сут); 2) АСТ (Asthma Control Test) - 15-20 баллов; 3) ОФВ1 70,6±5% от должных величин. Пациенты были разделены на две группы. В 1-ю группу (n=7) включены пациенты с клинически и инструментально подтвержденной эффективностью сальбутамола и ипратропия бромида (КДБА+КДХП+). Во 2-ю группу (n=5) вошли пациенты, которые имели низкий ответ на сальбутамол и положительный тест после ингаляции ипратропия бромида (КДБАКДХП+). Среди пациентов 2-й группы (КДБАКДХП+) 3 были с неаллергической формой БА, у одного из которых БА сочеталась с полипозным риносинуситом (ПРС), и 2 пациента имели смешанную форму БА (атопическая и аспириновая) в сочетании с ПРС. Пациенты с аспириновой формой БА в качестве ба зисной терапии, кроме ИГКС в сочетании с ДДБА, получали монтелукаст. Все пациенты 2-й группы за последние 12 мес имели как минимум 1 обострение БА, потребовавшее применения системных глюкокортикостероидов на протяжении не менее 5 дней. В серии исследований функции внешнего дыхания после ингаляции исследуемого бронхо-литического препарата в 1-й группе пациентов (КДБА+КДХП+), исходно имевших хороший ответ на сальбутамол, был подтвержден хороший ответ как на сальметерол (величина максимального прироста составила 20,81+2,42% и 551,43+93,94 мл от исходных показателей), формотерол (величина максимального прироста составила 30,21+6,75% и 718,57+140,78 мл от исходных показателей), так и на тиотропия бромид (величина максимального прироста составила 15,32+1,94%, 396,67+61,23 мл от исходных показателей). Во 2-й группе (КДБА-КДХП+) пациентов, исходно не имевших ответа на сальбутамол, но имевших ответ на ипратропия бромид, отмечался недостаточный и/или кратковременный эффект после ингаляции ДДБА: в среднем величина максимального прироста ОФВ: на саль-метерол составила 7,64+1,67% и 156,01+16,03 мл, а на формотерол - 9,43+5,84%, 166,71±103,14 мл, разница между группами была статистически значима (p=0,016 и p=0,013 соответственно). При этом после ингаляции тиотропия бромида отмечался хороший и продолжительный ответ, сопоставимый с 1-й группой пациентов (см. таблицу). Относительно другого основного критерия эффективности [площади под кривой в координатах (время, ОФВ:) за период 4 ч после ингаляции сальметерола, формотерола и тиотропия бромида] получена аналогичная тенденция с большей выраженностью отличий, поскольку данный параметр отражает не только фармакологический ответ, но и продолжительность его сохранения во времени. Таблица. Величина максимального прироста ОФВ1 в течение 4 ч после ингаляции бронхолитических препаратов в группах Величина максимального прироста ОФВ1 от исходных величин, % Величина максимального прироста ОФВ1 от исходных величин, мл КДБА+КДХП+ (n=7) КДБАКДХП+ (n=5) КДБА+КДХП+ (n=7) КДБАКДХП+ (n=5) Сальметерол 2.0,81+2,42 7,64+1,67* 551,43+93,94 156,01+16,03* Формотерол 30,21+6,75 9,43+5,84* 718,57+140,78 166,71+103,14* Тиотропия бромид 15,32+1,94 13,73+5,78 396,67+61,23 250,03+61,61 Примечание. КДБА+КДХП+ - пациенты с клинически и инструментально подтвержденной эффективностью сальбутамола (прирост ОФВ1 более 12% и более 200 мл); КДБА-КДХП+ - пациенты, которые имели низкий ответ на сальбутамол и положительный ответ на ипратропия бромид. * Достоверная разница между группами p<0,05. 22 российский Аллергологический ^Журнал • 2019 • Том 16 • 2 Фармакотерапия бронхиальной астмы □ КДБА+КДХП+ □ КДБА_КДХП+ Рисунок. Площадь под кривой в координатах (время, ОФВ1) в течение 4 ч после ингаляции бронхолитического средства. КДБА+КДХП+ - пациенты с клинически и инструментально подтвержденной эффективностью сальбутамола (прирост ОФВ1 более 12% и более 200 мл; n=7), КДБА-КДХП+ - пациенты, которые имели низкий ответ на сальбутамол и положительный ответ на ипратропия бромид (n=5) Так, в группе КДБА+КДХП+ площадь под кривой в ответ на сальметерол составила 99,8+25,28, на формотерол - 121,36±13,57, на тиотропия бромид - 40,13±38,72 (см. рисунок). А в группе КДБАКДХП+ площадь под кривой в ответ на сальметерол составила 24,51+3,36, на формотерол - 16,33+28,71, что было существенно ниже, чем в группе КДБА+КДХП+. В то же время площадь под кривой в ответ на тиотропия бромид в группе КДБАКДХП+ была сопоставима с AUC в 1-й группе и составила 37,51+11,64 (см. рисунок). Таким образом, показано, что пациенты с БА и фенотипом КДБАКДХП+ имеют низкий ответ на ДДБА и хороший ответ на ДДХП. Обсуждение Результаты исследования дают основание к выделению отдельного фенотипа БА с низкой обратимостью бронхиальной обструкции на КДБА и положительным ответом на КДХП (КДБАКДХП+). Показано, что пациенты с БА и фенотипом КДБА-КДХП+ имеют низкий ответ на ДДБА и хороший ответ на ДДХП. Это дает возможность рекомендовать пациентам данной группы в качестве препарата скорой помощи для купирования приступов удушья использование КДХП (ипратропия бромид), а в качестве базисной терапии - дополнительное назначение ДДХП (тиотропия бромида). Требуется проведение дальнейших исследований с большим количеством пациентов для выявления статистически достоверных отличий в подтверждение гипотезы низкой эффективности ДДБА для

About the authors

K S Pavlova

NRC Institute of Immunology FMBA of Russia

Email: ksenimedical@gmail.com

D S Mdinaradze

NRC Institute of Immunology FMBA of Russia

O M Kurbacheva

NRC Institute of Immunology FMBA of Russia

References

Supplementary files