The diagnosis of chronic inducible urticarias

Full Text

Крапивница (от лат. Urtica - крапива) представляет собой гетерогенную группу заболеваний, характеризующуюся возникновением на коже зудящих волдырей и/или ангиоотеков [1]. Согласно современной классификации (табл. 1), крапивница считается острой при длительности заболевания менее 6 нед и хронической при длительности заболевания от 6 нед и более [1]. В зависимости от наличия или отсутствия специфических триггеров высыпаний, в группе хронической крапивницы выделяют хроническую спонтанную крапивницу (ХСК) и хронические индуцированные крапивницы. Для ХСК характерно возникновение волдырей при отсутствии воздействия внешних специфических триггеров, тогда как воздействие специфических триггеров является обязательным условием для возникновения хронических индуцированных крапивниц. Среди хронических индуцированных крапивниц выделяют физические крапивницы, обусловленные действием физических факторов (воздействие различных температур, механическое раздражение, давление, вибрации, различные виды излучения) и другие индуцированные крапивницы. К физическим крапивницам относят симптоматический дермографизм (дермографическая Таблица 1. Классификация хронической крапивницы, согласно Федеральным клиническим рекомендациям РААКИ (2015 г.) Хроническая спонтанная (идиопатическая) крапивница Индуцируемая крапивница Появление волдырей и/или ангиоотеков в период от 6 нед и более вследствие известных и неизвестных причин Физическая крапивница Симптоматический дермографизм* Индуцируемая холодом** Крапивница от давления*** Солнечная крапивница Индуцируемая теплом**** Вибрационный ангиоотек Холинергическая крапивница Контактная крапивница Аквагенная крапивница Примечание. * Известная как дермографическая крапивница. ** Известная как холодовая крапивница. *** Известная как замедленная крапивница от давления. **** Известная как тепловая крапивница. Российский Аллергологический ^^урнал • 2019 • Том 16 • 2 5 Обзоры крапивница), холодовую и тепловую крапивницы, замедленную крапивницу от давления, солнечную крапивницу и вибрационный ангиоотек (см. табл. 1). Другие индуцированные крапивницы представлены холинергической, контактной и ак-вагенной крапивницами. Хронические индуцированные крапивницы представляет собой важную медико-социальную проблему в связи с выраженным снижением качества жизни пациентов и их работоспособности как под действием симптомов заболевания, так и в результате ограничительных мер по исключению контакта с релевантными триггерами [2]. Учитывая возможность возникновения системных симптомов, включая и фатальные случаи анафилаксии, своевременная диагностика хронических индуцированных крапивниц является высокоактуальной проблемой в практике врачей аллергологов-иммунологов. Важным достижением в вопросах стандартизации диагностических подходов при хронических индуцированных крапивницах в клинической практике является разработка отечественных и международных согласительных документов. В 2016 г. во время Глобального форума по крапивнице проведен очередной пересмотр консенсуса по диагностике хронических индуцированных крапивниц [3]. Эпидемиология хронических индуцированных крапивниц Считается, что хронические индуцированные крапивницы встречаются примерно у 0,5% населения [3]. Масштабные эпидемиологические исследования распространенности хронических индуцированных крапивниц в настоящее время отсутствуют, а данные относительно распространенности отдельных хронических индуцированных крапивниц варьируют в различных исследованиях. Среди физических крапивниц наиболее часто встречаются симптоматический дермографизм, холинер-гическая и холодовая крапивницы. Установлено, что распространенность холодовой крапивницы составляет 0,05% популяции [4]. Среди хронических индуцированных крапивниц редко встречаются вибрационный ангиоотек, тепловая и аквагенная крапивницы. В литературе описано менее 100 случаев тепловой крапивницы. Хронические индуцированные крапивницы могут возникать в сочетании с ХСК. По данным мета-анализа, хронические индуцированные крапивницы диагностируются у 13,1-14,9% пациентов с ХСК [5]. Патогенез хронических индуцированных крапивниц Патогенез хронических индуцированных крапивниц в настоящее время недостаточно изучен. Ключевым патофизиологическим механизмом хронических индуцированных крапивниц является активация тучных клеток кожи [6]. К предполагаемым факторам активации тучных клеток кожи при хронических индуцированных крапивницах относится образование аутоантигенов под действием физических факторов (рис. 1). Косвенные доказательства свидетельствуют о возможности образования аутоантигенов у пациентов в результате физических воздействий, например, при солнечной крапивнице [7]. У пациентов с солнечной крапив- Механическое раздражение # УФ Молекулапредшественница Роговой слой эпидермиса ( Неоаллерген : Ф Y УА .Y С Фотоаллерген J Mrxgprx2 Гистамин и другие медиаторы IgG • Триптаза * ФАТ Гистамин IgE Рис. 1. Патогенез физических крапивниц (адаптировано из: Greaves, 2011; Maurer, 2018) Российский Аллергологический ^^урнал • 2019 • Том 16 • 2 6 Диагностика хронических индуцированных крапивниц ницей уртикарные высыпания провоцировались инъекцией аутологичной сыворотки, подвергшейся иррадиации ex vivo, что указывало на возможность образования аутоаллергенов под действием УФ-из-лучения. Вместе с тем потенциальные аутоаллергены при хронических индуцированных крапивницах в настоящее время не идентифицированы. Проведенные исследования свидетельствуют о сложных механизмах взаимодействия сывороточных факторов и клеток-мишеней при хронических индуцированных крапивницах. Значение серологических факторов остается недостаточно изученным. Описаны случаи пассивного переноса холодовой, солнечной и холинергической крапивниц, что косвенно указывает на роль серологических факторов в патогенезе данных крапивниц. Патогенетическое значение аутоантител в патогенезе хронических индуцированных крапивниц требует уточнения. Функциональные анти-IgE антитела обнаруживаются как при ХСК, так и при хронических индуцированных крапивницах [8]. Возможна их роль в снижении порога активации тучных клеток для физических триггеров. Функциональное состояние клеток-мишеней при хронических индуцированных крапивницах представляет значительный интерес. Являются ли тучные клетки функционально аберрантными, требует уточнения [9]. Воздействие на сигнальные механизмы активации тучных клеток при холодовой крапивнице в настоящее время является перспективным направлением и изучается в клинических исследованиях. Вместе с тем важно понимать, что наряду с активацией тучных клеток в патогенезе хронических индуцированных крапивниц участвуют дополнительные механизмы. Гистологические исследования при хронических индуцированных крапивницах указывают на участие нейтрофилов и эозинофилов. У пациентов с замедленной крапивницей от давления наблюдается инфильтрация эозинофилами, что, по-видимому, свидетельствует о более сложных клеточных кооперациях в патогенезе данной физической крапивницы [10]. Особый интерес представляет патофизиология отдельных индуцированных крапивниц. В последние годы отмечены важные достижения в понимании механизмов холинергической крапивницы. Получены новые сведения, указывающие на роль гиперчувствительности к антигенам аутологичного пота в патогенезе хронической холинергической крапивницы [11, 12]. Опубликованы новые сведения о генетических механизмах некоторых физических крапивниц. В трех семьях с семейной атипичной холодовой крапивницей в сочетании с различными проявлениями, включая атопию, гранулематозные высыпания, аутоиммунный тиреоидит, наличие антинуклеарных аутоантител, предрасположенность к инфекциям и общий вариабельный иммунодефицит, при геномном секвенировании выявлены рамочные делеции в гене PLCG2, кодирующем фосфолипазу Су2, что сопровождалось нарушением сигнальных механизмов в различных субпопуляциях лейкоцитов [13]. Также установлены генетические механизмы, ассоциированные с миссенс-вариантом в гене ADGRE2, в трех семьях пациентов с аутосомно-доминантной вибрационной крапивницей [14]. Сложность патофизиологических механизмов хронических индуцированных крапивниц объясняет клиническую гетерогенность этих состояний. Более глубокое понимание механизмов необходимо для поиска новых терапевтических мишеней. Хронические индуцированные крапивницы рассматриваются как модель изучения активации тучных клеток [15]. С помощью дермального микродиализа изучались особенности высвобождения провоспалительных медиаторов в коже пациентов с некоторыми хроническими индуцированными крапивницами под действием физических факторов. Например, при холодовой крапивнице показано локальное высвобождение гистамина вследствие стимуляции холодом [16]. В перспективе применение геномных и постгеномных технологий поможет расшифровать сложные механизмы, лежащие в основе уртикарных высыпаний при хронических индуцированных крапивницах. Клинические особенности хронических индуцированных крапивниц Клинической особенностью хронических индуцированных крапивниц является быстрое развитие уртикарных высыпаний и их кратковременное существование (от нескольких минут до нескольких часов) после воздействия физического триггера. У пациентов с хроническими индуцированными крапивницами нередко отмечается выраженное снижение качества жизни. Для большинства хронических индуцированных крапивниц характерна корреляция между интенсивностью воздействия триггера и тяжестью клинических проявлений [2]. При хронических индуцированных крапивницах возможно возникновение системных симптомов. До 70% пациентов с холодовой или холинергической крапивницами могут иметь системные реакции, включая анафилаксию в тяжелых случаях [2]. После активных уртикарных высыпаний, вызванных действием физических триггеров, у некоторых пациентов с хроническими индуцированными крапивницами возможен кратковременный рефрактерный период. У остальных пациентов симптомы возникают при каждом контакте с релевантными физическими триггерами в повседневной жизни и в профессиональной деятельности (табл. 2). Про Российский Аллергологический ^^урнал • 2079 • Том 16 • 2 7 Обзоры Tаблица 2. Триггеры уртикарных высыпаний и/или ангиоотеков при хронических индуцированных крапивницах Хроническая индуцированная крапивница Триггер Контакт с триггером Бытовой Профессиональный Симптоматический дермографизм Интенсивные расчесы, царапины Душ, обтирание полотенцем, массаж Водители (трение одежды и водительского сиденья) Холодовая крапивница Воздействие низких температур Отделы супермаркетов. Водные виды спорта (дайвинг и др.). Косметологические процедуры Сотрудники холодных отделов производств, контакт с холодильными установками Тепловая крапивница Воздействие высоких температур Горячий душ, сауна Горячие цеха Металлургия Солнечная крапивница Ультрафиолетовое излучение Инсоляция во время отдыха Работа на открытом воздухе Замедленная от давления Статическое давление Ношение тяжестей, рюкзака, тесной обуви, длительное сидение на жестких стульях или стояние. Работа с отвертками и другими инструментами. Садоводство. Бег, длительное хождение, подъем по лестнице Работа, связанная с длительным стоянием или сидением: менеджеры, продавцы, хирурги и др. Работа, связанная со статическим давлением предметов: водители, повара и др. Вибрационный ангиоотек Вибрация Езда на велосипеде. Бег трусцой. Храп. Стоматологические процедуры Профессиональные вибрации: работа с отбойными молотками. Лабораторные работники и др. Холинергическая крапивница Физическая нагрузка, стресс, острая и горячая пища Спорт, занятия фитнесом, стрессовые ситуации Оперативная служба. Фитнес-тренеры и др. Аквагенная Контакт с водой вне зависимости от температуры Принятие ванны, душа Частое мытье рук (медсестры и др.) должительность хронических индуцированных крапивниц может быть дольше, чем ХСК. Сочетание хронических индуцированных крапивниц и ХСК у одного пациента рассматривается как фактор риска более длительного течения заболевания. У одного пациента возможны сочетания двух и более хронических индуцированных крапивниц [17]. При хронических индуцированных крапивницах возможна спонтанная ремиссия заболевания. Клинические особенности физических крапивниц Симптоматический дермографизм При симптоматическом дермографизме (дермографическая крапивница) уртикарные высыпания возникают при механическом раздражении кожи, в местах давления одежды или расчесов. Высыпания могут иметь разную форму в зависимости от виновного триггера, но наиболее характерны линейные уртикарные элементы. Симптоматический дермографизм может возникать после инфекций, аллерген-специфической иммунотерапии, чесотки. Также симптоматический дермографизм может быть первым симптомом мастоцитоза [18]. Холодовая крапивница Холодовая крапивница характеризуется возникновением волдырей и ангиоотеков после воздействия холода. По данным ретроспективного анализа, средний температурный порог у пациентов с холодовой крапивницей составляет 13,7±6,0 °С (4-26 °С) [19]. Возможно развитие анафилаксии при купании в водоемах. К атипичным холодовым крапивницам относят атипичную приобретенную холодовую крапивницу, замедленную холодовую крапивницу, холодовый дермографизм, холодовую холинергическую крапивницу и системную атипичную холодовую крапивницу [4]. Выделяют первичную и вторичную холодовую крапивницу [4]. Возможными причинами вторичной холодовой крапивницы являются системные заболевания, моноклональная (IgG) или смешанная (IgG/IgM, IgG/IgA) криоглобулинемия, вирусные, бактериальные инфекции, паразитарные инвазии, васкулиты. Тепловая крапивница Тепловая крапивница обычно представлена мелкоточечными уртикарными элементами, возникаю 8 Российский Аллергологический ^^урнал • 2019 • Том 16 • 2 Диагностика хронических индуцированных крапивниц щими при воздействии температур, превышающих температуру тела человека. Замедленная крапивница от давления Замедленная крапивница от давления представляет собой физическую крапивницу, при которой наблюдается болезненный отсроченный отек мягких тканей, возникающий через 6-8 ч после продолжительного статического давления на кожу. Симптомы могут персистировать в течение нескольких часов, иногда более 24 ч. По данным Barlow и соавт., замедленная крапивница от давления встречается у 37% пациентов с ХСК [20]. Может сопровождаться лихорадкой и недомоганием. Солнечная крапивница Солнечная крапивница отличается возникновением уртикарных высыпаний на открытых участках тела обычно через несколько минут после инсоляции. Среди пациентов с солнечной крапивницей могут быть отличия по специфическому спектру солнечного излучения (УФ-А, УФ-В, излучение видимого света), вызывающего симптомы. Характерно четкое ограничение высыпаний областью тела, подвергшейся инсоляции. В летние месяцы УФ-лучи большей длины волны могут проникать сквозь тонкую одежду и вызывать солнечную крапивницу даже на закрытых участках кожи. Возможны системные симптомы, включая головную боль, тошноту, бронхоспазм, головокружение и потерю сознания при инсоляции большой площади кожных покровов. Солнечная крапивница может возникать при приеме некоторых лекарственных средств, включая нейролептики (хлорпромазин), антибиотики (тетрациклин) и производные прогестерона. Вибрационный ангиоотек Вибрационный ангиоотек характеризуется ангиоотеком мягких тканей, развивающимся под действием вибраций. Описаны семейные случаи вибрационной крапивницы с аутосомно-доми-нантным типом наследования [14]. Вибрационный ангиоотек может развиваться у представителей некоторых профессий. Описаны случаи возникновения вибрационного ангиоотека при храпе или после стоматологических манипуляций [21]. Клинические особенности других индуцированных крапивниц Холинергическая крапивница Для холинергической крапивницы характерны мелкоточечные уртикарные высыпания 2-3 мм в диаметре, окруженные областью гиперемии (рис. 2). Высыпания при холинергической крапивнице могут возникать при физической нагрузке, повышении температуры тела (пассивное согревание тела), лихорадке и стрессе. Употребление горячей и острой Рис. 2. Уртикарные высыпания при холинергической крапивнице (по материалам кафедры аллергологии и иммунологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России) пищи также может провоцировать возникновение уртикарных высыпаний при холинергической крапивнице. В редких случаях может развиться ангиоотек. Возможны системные симптомы, такие как головокружение, абдоминальные боли, тошнота, диарея, затрудненное дыхание, гипотензия и потеря сознания. Описаны клинические случаи холинерги-ческой крапивницы при проведении гемодиализа. Аквагенная крапивница Аквагенная крапивница характеризуется мелкоточечными волдырями, возникающими в результате контакта с водой вне зависимости от ее температуры. Принятие ванны или душа может спровоцировать высыпания. Контактная крапивница Контактная крапивница развивается в результате контакта кожи с различными веществами. Причинами контактной крапивницы могут быть соединения растительного и животного происхождения, пищевые продукты и лекарственные препараты. Контактная крапивница возникает в месте непосредственного контакта кожи с виновным соединением и в некоторых случаях может сопровождаться системными симптомами, в том числе анафилаксией. Российский Аллергологический ^^урнал • 2019 • Том 16 • 2 9 Обзоры Диагностика хронических индуцированных крапивниц Диагностика физических крапивниц основывается на анамнестических данных и результатах соответствующих провокационных тестов (см. табл. 2). Проведение провокационных тестов является обязательным для установления диагноза хронических индуцированных крапивниц. Пациентам показано проведение серий провокационных тестов, так как нередко происходит несовпадение анамнестических данных и результатов провокационных тестов [22]. По данным Komarow и соавт., результаты не совпадали у трети пациентов [22]. Возможным объяснением являются сложности интерпретации виновных триггеров пациентами из-за частого контакта с различными физическими триггерами в повседневной жизни и в профессиональной деятельности (см. табл. 2). При проведении провокационных тестов необходимо соблюдать протоколы, рекомендованные отечественными и международными согласительными документами, для обеспечения безопасности тестирования [1, 3]. В редких случаях при проведении провокационных тестов возможно возникновение системных реакций. Важной международной GA2LEN инициативой является стандартизация подходов к диагностике и терапии крапивниц в UCARE референтных центрах по крапивнице [23]. В России в настоящее время зарегистрированы четыре GA2LEN UCARE референтных центра по крапивнице, в которых проводится диагностика хронических индуцированных крапивниц. Важной концепцией при диагностике хронических индуцированных крапивниц является определение порога чувствительности [2]. Наиболее подробно порог чувствительности изучен при холодовой крапивнице тестированием аппаратом TempTest, позволяющим установить критическую температуру при холодовой и тепловой крапивницах [24]. Изменение порога чувствительности у пациентов с хроническими индуцированными крапивницами может свидетельствовать об изменении тяжести заболевания и может использоваться для мониторинга эффективности терапии. Важно отметить, что аппарат TempTest в Российской Федерации не зарегистрирован. Согласно Федеральным клиническим рекомендациям, дополнительные исследования показаны пациентам с симптоматическим дермографизмом, холодовой и солнечной крапивницами (табл. 3). Таблица 3. Рекомендуемые диагностические тесты у пациентов с хроническими индуцированными крапивницами, согласно Федеральным клиническим рекомендациям (2015 г.) Тип Подтип Обязательное диагностическое обследование Расширенное диагностическое обследование в зависимости от анамнеза и проведения дифференциальной диагностики Физическая крапивница Холодовая крапивница Холодовой провокационный тест и определение порога чувствительности (кубик льда, холод, холодный ветер) Клинический анализ крови и СОЭ/СРБ, криопротеины для исключения других заболеваний, особенно инфекционных Замедленная крапивница от давления Тест с давлением и определение порога чувствительности (теплая вода) Нет Тепловая крапивница Тепловой провокационный тест и определение порога чувствительности (теплая вода) Нет Солнечная крапивница УФ и видимый свет разной длины волны и определение порога чувствительности Исключить другие фотодерматозы Симптоматический дермографизм Тест на дермографизм и определение порога чувствительности Клинический анализ крови, СОЭ/СРБ Вибрационная крапивница Провокационный тест, например, с лабораторным вибратором Нет Другие типы Аквагенная крапивница Влажная одежда температуры тела на 20 мин Нет Холинергическая крапивница Физическая нагрузка и горячая ванна Нет Контактная крапивница Прик-тесты, аппликационные тесты Нет 10 Российский Аллергологический ^^урнал • 2019 • Том 16 • 2 Диагностика хронических индуцированных крапивниц Для остальных хронических индуцированных крапивниц дополнительное обследование не показано. Атипичные формы холодовой крапивницы могут представлять диагностические сложности, так как сопровождаются отрицательными результатами провокационных тестов [4]. В некоторых случаях при отрицательных результатах провокационных тестов при убедительном анамнезе, свидетельствующем о хронической индуцированной крапивнице, возможно воспроизведение условий, вызывающих высыпания у данного пациента [2]. При обследовании пациентов с хроническими индуцированными крапивницами особо актуально проведение дифференциальной диагностики с другими заболеваниями. Дифференциальный диагноз пациентам с холодовой крапивницей проводится с семейным холодовым аутовоспалительным синдромом [25], у пациентов с солнечной крапивницей - с фотодерматозами [26], а пациентам с холинергической крапивницей - с анафилаксией физического усилия [27]. Актуальность проблемы дифференциальной диагностики обусловлена необходимостью верификации диагноза перед применением генно-инженерной терапии пациентам с хроническими индуцированными крапивницами. Терапия хронических индуцированных крапивниц Пациентам с хроническими индуцированными крапивницами рекомендованы изменения образа жизни для минимизации и, если возможно, исключения контакта с виновными физическими триггерами уртикарных высыпаний и/или ангиоотеков в повседневной жизни и в профессиональной деятельности. Согласно современным международным и отечественным согласительным документам, терапия хронических индуцированных крапивниц включает применение неседативных антигистаминных препаратов в стандартных и при их неэффективности - в высоких дозах (4-кратное увеличение суточной дозы) [1]. В клинических исследованиях изучены эффективность и безопасность 4-кратного повышения суточной дозы неседативных антигистаминных препаратов при некоторых хронических индуцированных крапивницах [28, 29]. При систематическом обзоре 30 исследований с участием пациентов с хроническими индуцированными крапивницами подтверждена более высокая эффективность неседативных антигистаминных препаратов по сравнению с плацебо [30]. При лечении хронических индуцированных крапивниц неседативные антигистаминные препараты в стандартных дозах эффективны у 20,9% пациентов [31]. Повышение суточной дозы неседативных антигистаминных препаратов привело к увеличению доли пациентов с клиническим ответом на антигиста-минную терапию с 20,9 до 59,7% пациентов [31]. В исследовании Kocaturk и соавт. хронические индуцированные крапивницы оказались резистентны к антигистаминным препаратам у 31,8% пациентов [31]. При неэффективности неседативных анти-гистаминных препаратов пациентам возможно применение генно-инженерной биологической терапии омализумабом, представляющим собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные анти-IgE антитела. Недавно проведен мета-анализ 43 клинических исследований, клинических серий и случаев применения омализумаба при хронических индуцированных крапивницах [32]. Высокий уровень доказательств клинической эффективности омализумаба получен при симптоматическом дермографизме, холодовой и солнечной крапивницах [32]. Важно отметить, что существующая инструкция по применению омализумаба в Российской Федерации не включает хронические индуцированные крапивницы в официальные показания для использования препарата. Согласно Федеральным клиническим рекомендациям по лечению крапивницы, при назначении препаратов вне официальных показаний необходимо проведение консилиума или врачебной комиссии [1]. В некоторых случаях возможно применение десенситизации к физическим триггерам [33]. Протоколы десенситизации разработаны для холодовой, тепловой и солнечной крапивниц. В клинической практике данный метод лечения применяется редко. К перспективам терапии относят расширение арсенала терапевтических средств для пациентов с тяжелым течением хронических индуцированных крапивниц [34]. В клинических испытаниях изучается Syk ингибитор для лечения холодовой крапивницы (идентификационный номер исследования NCT02424799). Описан клинический случай применения бендрализумаба для терапии симптоматического дермографизма [35].

About the authors

E Yu Borzova

Federal State Budgetary Educational Institution of Further Professional Education Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation; Pirogov Russian National Research Medical University of the Russian Ministry of Health

Email: eborzova@gmail.com
Department of allergology and immunology; Department of Clinical Genetics, Research and Clinical Institute of Pediatrics n. a. Y.E. Veltischev

References

Supplementary files