MODERN REPRESENTATIONS ABOUT ETIOPATHOGENIC ASPECTS OF DIAGNOSTICS AND TREATMENT OF RSV INFECTION IN NEWBORNS IN KRASNODAR REGION AS AN EXAMPLE

Abstract

Full Text

В статье представлен обзор современных представлений о респираторно-синцитиальной вирусной инфекции у новорожденных детей: этиология, распространённость, клинические проявления, факторы риска, подходы к диагностике, лечению и профилактике. Показано влияние паливизумаба на организм ребёнка, как основного препарата в диагностике и возможности лечения респираторно-синцитиального вируса. Приведены конкретные данные эффективности данного препарата. Актуальность темы. В структуре заболеваемости детей 1-го года жизни на протяжении последних 10 лет первое место занимают болезни органов дыхания, и их удельный вес возрастает с каждым годом. В 2014 году заболевания органов дыхания среди детей первого года жизни составили 57,8% от всех заболеваний [1]. По данным ВОЗ, основной причиной острых заболеваний органов дыхания у детей раннего возраста является респираторно-синцитиальный вирус (РСВ). В течение первых двух лет жизни 90% детей инфицируются РСВ, в 40% случаев - развивается инфекция нижних дыхательных путей [2, 3]. Среди возбудителей респираторных инфекции у детей раннего возраста респираторно-синцитиальный вирус занимает первое место среди причин бронхиолитов, пневмонии, госпитализации детей первого года жизни, вирусных причин смерти детей раннего возраста[4]. По результатам эпидемиологического исследования этиологического фактора бронхиолитов и пневмоний у детей младше 1 года, были госпитализированы в сезон 2009-2011 гг., что проводилось в странах Eвропы и Азии, в котором также принимала участие и Россия, положительный тест на РСВ был обнаружен в 1423 (42,4%) детей с 3354, у 57,1% детей был установлен диагноз брон-хиолит, в 34,1% - пневмония, в 8,9% - оба диагнозы [5-7]. РВС-инфекция является причиной развития бронхиолита с необходимостью искусственной вентиляции лёгких в условиях отделений интенсивной терапии, повышает риск смерти ребёнка. РСВ - наиболее частая причина смерти детей 1-го года жизни [8]. По данным ВОЗ, число детей 1-го года, что умерли от РСВ инфекции, более чем в 9 раз превышает число детей, которые умерли от гриппа [9, 10, 11]. Перенесённая в раннем возрасте РСВ инфекция негативно влияет на состояние здоровья детей в последующие годы, в частности, в 13 раз повышает риск заболевания бронхиальной астмой. Особенно тяжёлое течение РСВ инфекции наблюдается у недоношенных новоро- 158 Р оссийский .^Аллергический ^Журнал Современные представления об этиопатогенетических аспектах диагностики и лечения РСВ инфекций у новорожденных детей на примере Краснодарского края жденных детей с бронхолегочной дисплазией (БЛД) и врожденными пороками сердца (ВПС) [12]. У детей группы риска высокая частота и большая продолжительность госпитализации, чаще развиваются осложнения, высокий риск летальности. Развитие бронхиолита у новорожденных, родившихся с очень малой массой тела, является одной из основных причин смертности детей первого года жизни [13, 14]. По данным международных научных исследований, риск развития тяжёлого заболевания при РСВ инфекции у недоношенных детей в 2 раза выше в сравнении с доношенными. В случае госпитализации недоношенным детям в 3 раза чаще требуется проведение искусственной вентиляции лёгких, чем доношенным. Летальность среди недоношенных детей, госпитализированных по поводу РСВ инфекции в 6 раз выше по сравнению с аналогичным показателем у доношенных младенцев [1517]. У детей с БЛД вероятность тяжёлого течения РСВ инфекции, что требует госпитализации, в сравнении со здоровыми детьми выше в 11 раз, а среди детей с ВПС - выше в 3 раза [18]. Для новорожденных с БЛД, тяжёлая острая РСВ инфекция чревата возникновением гипоксемии и гиперкап-нии, что обусловлено пониженной способностью лёгких, противостоять воспалению и уменьшению оксигенации лёгких [19]. РСВ относится к РНК содержащим вирусам, роду Рnеumovirus семьи Paramyxoviridae. Вирус получил своё название в том, что клетки, в которых он размножается, сливаются друг с другом в многоядерные синцитии. Впервые вирус выделил г. Ченок у детей с ОРВИ (1957) [21]. Вирус диаметром 150-300 нм содержит спиральный капсид и одноцепочный РНК, кодирующей 10 специфических вирусных белков. Внешняя липидная оболочка несет 2 гликопротеида - G-белок, с помощью которого вирус прикрепляется к клетке, и F - белок, что облегчает проникновение вируса в клетку с помощью слияния оболочки вируса с клеточной мембраной. Ранее был известен один серотип вируса, но сейчас описаны два серотипа (A и В) и многочисленные штаммы. Эпидемиологическая и клиническая роль отдельных штаммов не выяснена [22-25]. РСВ передаётся при непосредственном контакте через загрязнённые руки или предметы на конъюнктиву и в переднюю часть слизистых носовых ходов. Распространение вируса происходит воздушно-капельным путём [26]. РСВ мало устойчив во внешней среде и склонен к самораспаду. Быстро инактивируется под действием высокой температуры и дезинфектантов [27]. РСВ - важный возбудитель госпитальных инфекций. Нозокомиальная РСВ инфекция у новорожденных имеет более тяжёлое течение. Осложнения после нозокомиальной РСВ инфекции чаще, чем при РСВ инфекции вне стационара [28]. Продолжительность госпитализации больше в 2 раза, летальность выше в 10 раз. В проспективном исследовании, в котором принимали участие 8 лечебных заведений Канады, за 4 месяца было зафиксировано 96 случаев нозокомиальной респираторной инфекции у детей менее 18 месяцев. Респираторные вирусы были этиологическим фактором в 71% случаев, РСВ был наиболее распространенным возбудителем (80%), 9% детей с нозокомиальной инфекцией погибли [29-33]. Клиника РСВ инфекции у новорожденных отличается очень широким диапазоном клинических проявлений: от лёгких и стёртых форм заболевания до тяжёлых, что имеют клинику с развитием дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности. Начало заболевания постепенное, отличается незначительными начальными проявлениями инфекции со стороны дыхательных путей. Период разгара характеризуется внезапным и быстрым развитием симптомов дыхательной недостаточности вследствие вовлечения в патологический процесс нижних отделов респираторного тракта с преимущественным поражением мелких бронхов, бронхиол и альвеол. Развиваются бронхиты (обструктивные), брон-хиолиты и пневмонии [31, 32, 33, 34]. Для РСВ инфекции у новорожденных характерно несоответствие тяжести поражения нижних отделов дыхательных путей (выраженная дыхательная недостаточность) высота лихорадки (субфебрильная t тела) и интоксикация (слабая или умеренная) [35]. Тяжесть состояния ребёнка с РСВ инфекцией обусловлена дыхательной недостаточностью: выраженная экспираторная Р оссийский .^Аллергический ^Журнал 159 Бурлуцкая А.В., Фирсова В.Н., Шарова Е.В. одышка с втягиванием межрёберных промежутков, западением грудины и эпигастрального участка, участием вспомогательной мускулатуры и раздуванием крыльев носа; бледность, мрамор-ность кожи, периоральный или общий цианоз, нарушение двигательной активности или адинамия, тахикардия [36-39]. Развивается гипоксемия, в тяжёлых случаях и гиперкапния. Большое количество вязкой слизи нарушает дренажную функцию бронхов, способствует возникновению очагов ателектазы и эмфиземы [40]. При бронхиолите отмечается коробочный оттенок перкуторного звука. Аускультативно над лёгкими на фоне удлинённого выдоха выслушиваются обильные рассеянные мелкопузырчатые и крепитирующие хрипы, иногда - сухие со свистом [41, 42]. Диагностика базируется на данных клинического, инструментального, лабораторных (серологических и вирусологических) методов обследования. При проведении рентгенологического исследования для бронхиолита характерно эмфизематозное вздутие грудной клетки. Информацию о характере заболевания может дать экспресс-диагностика с соответствующим вирусным антигеном. Для проведения анализа используются носоглоточные смывы, аспират, мазки со слизистой оболочки носа. Экспресс-анализ РСВ-сток (дипстик) представляет собой полоску ни-троцеллюлозной мембраны с фиксированными специфическими моноклональными антителами, конъюгированные с коллоидными золотыми частицами. Другие неспецифические поликлональные антитела фиксированы в реагирующей зоне полоски мембраны. РСВ-антиген, который содержится в пробе, реагирует с моноклональными антителами, помеченными коллоидными золотыми частицами, формируя комплекс антиген-антитело [43-45]. Сформированный комплекс мигрирует вдоль полоски мембраны и образует в реагирующей зоне розовую полоску, что свидетельствует о положительном результате теста. Остаток конъюгата продолжает мигрировать дальше и образует аналогичную розовую полоску в контрольной зоне мембраны, на счёт реакции с поликлональными антителами. Это свидетель ствует о правильности выполнения теста [46]. Быстрая диагностика проводится путем имму-нофлюоресцентного анализа наличия антигена РСВ в биологических материалах из дыхательных путей. Вирусологическая диагностика требует 3-7 дней. Визуально под электронным микроскопом можно обнаружить многоядерные клетки (синцитии) с цитоплазматическими включениями [47]. Специфической терапии для лечения РСВ-ин-фекции в мире не существует, а большинство симптоматических средств, которые применяются, не имеют доказательной базы и не являются рекомендованными международными клиническими рекомендациями [48]. Важным фактором в предотвращении РСВ-ин-фекции остаётся просветительская работа среди родителей и медицинских работников, что включает информирование о способах передачи вируса, факторы риска тяжёлого течения инфекции, важность соблюдения гигиены и важную роль грудного вскармливания [49]. Общие меры профилактики РСВ-инфекции включают: мытьё рук, особенно если члены семьи, проживающие вместе с ребёнком, болеют респираторной инфекцией (уровень доказательности A-III); ограничение пребывания ребёнка высокого риска среди больших групп детей в период сезона РСВ-инфекции; кормление грудью (уровень доказательности С); защиту ребёнка от сигаретного дыма (уровень доказательности В) [50]. Но основным мероприятием по предупреждения развития РСВ-инфекции является пассивная иммунизация, поскольку не существует вакцины против РСВ [51]. Eдинственное средство с доказанной эффективностью для специфической профилактики РСВ инфекции, широко применяется в мире с 1998 года, есть препарат паливизумаб. Паливизумаб - препарат, содержащий моноклональные антитела к респираторно-синцитиальному вирусу. По данным рандомизированных контролируемых исследований, профилактическое назначение паливизумаба приводит к снижению частоты госпитализации детей, рождённых преждевременно, или с БЛД при РСВ инфекции на 55% и среди детей с гемодинамически значимыми ВПС на 45% [52]. 160 Р оссийский .^Аллергический ^Журнал Современные представления об этиопатогенетических аспектах диагностики и лечения РСВ инфекций у новорожденных детей на примере Краснодарского края Паливизумаб эффективно используется у пациентов групп риска тяжёлого течения РСВ-ин-фекции (недоношенность, БЛД, ВПС) много лет, фактически являясь средством сезонной пассивной иммунизации для этих детей. Паливизумаб (Синагис) был одобрен для применения FDA (Food and Drug Administration) в США в 1998 г., а потом в 1999 г. был одобрен для применения EMEA в странах ЕС, а в 2002 г. - в Японии и Канаде. Паливизумаб (Синагис) зарегистрирован более чем в 60 странах мира и включён в рекомендации и стандарты медицинской помощи недоношенным детям, рождённым до 35 недель гестации, детям с БЛД и ВВС [23]. Паливизумаб есть моноклональным антителом IgG1, взаимодействующим с эпитопом A антигена белка слияния (белок F) РСВ. Белок F - поверхностный вирусный гликопротеид РСВ, что отличается высокой консервативностью у различных штаммов вируса подтипов А и В. Молекула паливизумаба состоит из человеческих (95%) и мышиных (5%) последовательностей, относясь к III поколения препаратов моноклональных антител по классификации FDA [8]. Паливизумаб не несёт риска заражения другими инфекциями. В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы (MI CP018, IMpact РСВ) (n=1502) сравнивали безопасность и эффективность пали-визумаба в дозировке 15 мг/кг в сравнении с плацебо в снижении частоты госпитализации с РСВ - инфекцией у недоношенных детей и детей с БЛД при ежемесячном внутримышечном введении препарата [50]. Критериями выбора были дети разного пола до 24 месяцев с диагнозом БЛД, что требовали медицинских вмешательств в течение последних 6 месяцев или дети, рождённые раньше 35-й недели гестации, в возрасте до 6 месяцев. Детей распределили на группы, получавшие по 5 инъекций препарата или плацебо 1 раз в 30 дней. Ежемесячные внутримышечные инъекции паливизумаба в дозе 15 мг/кг ассоциировались с 55% снижением частоты госпитализации среди детей из группы риска. 53 из 500 детей (10,6%) из группы плацебо были госпитализированы с РСВ-инфекцией, в отличие от 48 с 1002 детей (4,8%) в группе паливизумаба (p<0,001). Снижение числа РСВ - госпитализаций на блюдалось и у недоношенных новорожденных менее 35 недель гестации на 78% (p<0,001), а также у детей с БЛД - на 38 % (p=0,038). Кроме того, в случае развития РСВ-инфекции, у пациентов группы паливизумаба регистрировали уменьшение количества дней РСВ - госпитализации на 42% (p<0,001), общего количества дней РСВ - госпитализации с необходимостью дополнительного кислорода - на 40% (p<0,001) и уменьшение частоты госпитализации в отделение интенсивной терапии - на 57% (p=0,026). Таким образом, по сравнению с плацебо, профилактика паливизумабом позволила снизить общую продолжительность на 100 детей за всеми тремя оцениваемыми факторами: продолжительность госпитализации по поводу РСВ инфекции, длительность кислородной поддержки и тяжёлого состояния в связи с инфекцией нижних дыхательных путей, оценённого по 5-балльной шкале оценки тяжести течения инфекции дыхательных путей. Таким образом, эффективность паливизу-маба у недоношенных детей, пациентов с БЛД подтверждена на основании мультицентрового рандомизированного двойного слепого плаце-бо-контролированного исследования (высокий уровень доказательности А). В России введение паливизумаба для профилактики РСВ-инфекции рекомендовано: • Детям с хроническими заболеваниями легких (БЛД), требующие лечения по поводу основного заболевания в течение 6 месяцев до начала сезона РСВ-инфекции в возрасте <24 месяцев на момент начала сезона РСВ-инфекции (уровень доказательности A-I). • Детям с гемодинамически значимыми врождёнными заболеваниями сердца в возрасте < 24 месяцев на момент начала сезона РСВ-инфекции (уровень доказательности A-I): - решение о необходимости применения пали-визумаба должно приниматься на основе степени нарушения функции сердечно-сосудистой системы; - наиболее эффективное применение паливизумаба у детей, получающих медикаментозное лечение по поводу застойной сердечной недостаточности, с умеренной или тяжёлой легочной гипертензией и с «синими» пороками сердца. Р оссийский .^Аллергический ^Журнал 161 Бурлуцкая А.В., Фирсова В.Н., Шарова Е.В. • Детям, что родились в срок гестации < 28 недель, в возрасте <12 месяцев на момент начала сезона РСВ-инфекции. • Детям, что родились в срок гестации 28-31 неделе, в возрасте <6 месяцев на момент начала сезона РСВ-инфекции (уровень доказательности A-I). • Детям, что родились в срок гестации 32-34 недели, в возрасте < 6 месяцев на момент начала сезона РСВ-инфекции, при наличии 2 или более основных факторов риска 1 основного и 2 дополнительных факторов риска (основные факторы риска: возраст менее 10 недель на момент начала сезона РСВ-инфекции или рождение в сезон РСВ-инфекции, посещения центров по уходу за детьми или проживание вместе с детьми моложе 18 лет; дополнительные факторы риска: курение матери во время беременности, мужской пол ребёнка). Как видим, респираторно-синцитиальная вирусная инфекция (РСВИ) занимает важное место в патологии органов дыхания, как у детей, так и у взрослых. Респираторно-синцитиальной вирус (РСВ) - наиболее частая причина поражения нижних дыхательных путей (НДП) у детей раннего возраста, причём заболевание может привести к летальному исходу. В наше время не существует вакцины для профилактики данного заболевания. Однако паливизумаб имеет положительную динамику в лечении РСВИ, что можно увидеть в результатах исследования. Вакцина от РСВИ для новорожденных находится только в разработках, потому паливизумаб применяют как профилактическое средство с положительной динамикой.