Russian Journal of AllergyRussian Journal of AllergyРоссийский Аллергологический Журнал1810-88302686-682XPublishing House ABV Press68910.36691/RJA689ArticlesСтатьиResearch ArticleClinical and laboratory phenotypes of severe combined immunodeficiencies with mutations in RAG1/RAG2 genesКлинико-лабораторные фенотипы тяжелых комбинированных иммунодефицитов, вызванных мутациями генов RAG1/RAG2KondratenkoI VКондратенкоИрина Вадимовнаikondratenko@rambler.ruPashchenkoO EПащенкоО ЕRodinaY AРодинаЮ АBelevtcevM VБелевцевМ ВVanden MVan den BurgM MBologovA AБологовА АRussian Children's Clinical Hospital, MoscowФГУ Российская детская клиническая больница МЗ Соцразвития РоссииRussian National Scientific Medical University, MoscowГОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Пирогова МЗ Соцразвития РоссииInstitute of Children's Oncology, Hematology and Immunology, Minsk, BelarusГУ РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии МЗ Республики БеларусьInstitute for Bioethics, Health Ethics and Philosophy, Department of Caring Sciences, University of Maastricht, Maastricht, the NetherlandsИнститут биоэтики, этики здоровья и физиологии1508201294NO4 (2012)№4 (2012)263210032020Copyright ©; 2012, Pharmarus Print MediaCopyright ©; 2012, Фармарус Принт Медиа2012Pharmarus Print MediaФармарус Принт Медиаhttps://rusalljournal.ru/raj/article/view/689

Background. The RAG1 and RAG2 proteins are key players in the V(D)J recombination process leading to the assembly of antigen receptor genes. Defects in RAG1/RAG2 genes are caused to different phenotypes of severe combined immunodeficiencies (SCID). Objective — to determine the clinical and laboratory manifestations in patients with RAG1 / RAG2 mutations from one single center, to identify the phenotype-genotype correlations. Materials and methods. We described 4 children with RAG1 mutations. Diagnosis of SCID was confirmed by criteria’s of European society of immunodeficiencies (ESID). Results. In two patients we observed Omenn syndrome, in 1 — classic T -B -NK + SCID, in 1 — «sof» T +B -NK + SCID. One patient with Omenn syndrome and patient with «soft» SCID had same RAG1 mutations. Conclusions. RAG 1 / RAG2 mutations are caused to severe life-threatening combined immunodeficiency, requiring radical therapy. We found no genotype-phenotype correlations in patients with RAG1 defects.

Протеины RAG1/RAG2 играют ключевую роль в процессах V(D)J-рекомбинации, обеспечивающих разнообразие вариабельных доменов иммуноглобулинов и Т-клеточных рецепторов. В результате поломок генов RAG1/RAG2 развиваются тяжелые комбинированные иммунодефициты с разными клинико-лабораторными фенотипами. Цель. Определить спектр клинико-лабораторных проявлений и выявить корреляции генотип-фенотип в группе пациентов с мутациями RAG1/RAG2, наблюдавшихся в одном центре. Материалы и методы. Наблюдали 4 детей с мутациями RAG1. Диагноз тяжелых комбинированных иммунодефицитов (SCID) был поставлен в соответствии с критериями диагностики первичных иммунодефицитов, разработанными экспертами Европейского общества первичных иммунодефицитов (ESID). Результаты. У 2 больных отмечалось развитие синдрома Оменн, у 1 — классический фенотип Т -В -К + SCID, у 1 — «мягкий» Т +В -NK + вариант. Один из пациентов с синдромом Оменн и больной с «мягким» фенотипом SCID имели идентичные мутации RAG1. Заключение. Мутации RAG1/RAG2 ведут к развитию тяжелого, жизнеугрожающего комбинированного иммунодефицита, требующего радикального лечения в виде трансплантации костного мозга. Нами не выявлено корреляций генотип-фенотип в группе пациентов с мутациями RAG1.

primary immunodeficiencysevere combined immunodeficiencyOmenn syndromeRAG1/RAG2 mutationsdiagnosticstem cell transplantationпервичный иммунодефициттяжелый комбинированный иммунодефицитсиндром Оменнмутации генов RAG1/RAG2диагностикатрансплантация костного мозгаFausto Cossu. Genetics of SCID. Ital. J. Pediatr. 2010, v. 36, p. 76.Villa A., Sobacchi C., Notarangelo L.D. et al. V(D)J recombination defects in lymphocytes due to RAG mutations: severe immunodeficiency with a spectrum of clinical presentations. Blood. 2001, v. 97, p. 81-88.Niehues T., Perez-Becker R., Schuetz C. More than just SCID - the phenotypic range of combined immunodeficiencies associated with mutations in the recombinase activating genes (RAG) 1 and 2. Clin. Immunol. 2010, v. 135 (2), p. 183-192.Catharina Schuetz, Kirsten Huck, Sonja Gudowius et al. An Immunodeficiency Disease with RAG Mutations and Granulomas. N. Engl. J. Med. 2008, v. 358, p. 2030-2038.De Villartay J., Lim A., Al-Mousa H. et al. A novel immunodeficiency associated with hypomorphic RAG1 mutations and CMV infection. J. Clin. Invest. 2005, November 1, v. 115 (11), p. 3291-3299.Ярилин А.А. Основы иммунологии. М., «Медицина». 1999.Хаитов Р.М., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. М., «Медицина». 2000.Cristlow S.E., Bowater R.P., Jackson S.P. Mammalian DNA double strand break repair protein XRCC4 interacts with DNA-ligase IV. Curr. Biol. 1997, v. 7, p. 588-598.Dudasova Z., Chovanec M. Artemis, a novel guardian of the genome. Neoplasma. 2003, v. 50, p. 311-318.Villa A., Santagata S., Bozzi F. et al. Partial V(D)J recombination activity leads to Omenn syndrome. Cell. 1998, v. 93, p. 885-896.Villa A., Santagata S., Bozzi F. et al. Omenn syndrome: a disorder of Rag1 and Rag2 genes. J. Clin. Immunol. 1999, v. 19, p. 87-97.Corneo B., Moshous D., Gungor T. et al. Identical mutations in RAG1 or RAG2 genes leading to defective V(D)J recombinase activity can cause either T-B-severe combined immune deficiency or Omenn syndrome. Blood. 2001, v. 97, p. 2772-2776.De Ravin S., Cowen E., Zarember K. et al. Hypomorphic Rag mutations can cause destructive midline granulomatous disease. Blood. 2010, August 26, v. 116 (8), p. 1263-1271.Al-Herz W., Bousfiha A., Casanova J. et al. Primary Immunodeficiency Diseases: an update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee for Primary Immunodeficiency. Frontiers in Immunology. 2011.Gelfand E.W., Dosch H.M. Diagnostics and classification of severe combined immunodeficiency diseases. Birth Defects. 1983, v. 19, p. 65-72.Bucley R.H., Schiff R.I., Markett M.L. et al. Human severe combined immunodeficiency: genetic, phenotypic and functional diversity in one hundred eight patients. J. Pediatr. 1997, v. 130, p. 378-387.Omenn G.S., Familial reticuloendotheliosis with eosinophilia. N. Engl. J. Med. 1965, v. 273, p. 427-432.Brooks E.G., Filipivich A.H., Padgett J.W. et al. T-cell receptor analysis in Omenn’s syndrome: evidence for defects in gene rearrangement and assembly. Blood. 1999, v. 93, p. 242-250.Loechelt B.J., Shapiro R.S., Jyonouchi H., Filipovich A.H. Mismatched bone marrow transplantation for Omenn syndrome: A variant of severe combined immunodeficiency. Bone Marrow Transplant. 1995, v. 16, p. 381-385.Gomez L., Le Deist F., Blanche S. et al. Treatment of Omenn syndrome by bone marrow transplantation. J. Pediatr. 1995, v. 127, p. 76-81.Ochs H.D., Davis S.D., Mickelson E. et al. Combined immunodeficiency and reticuloendotheliosis with eosinophilia. J. Pediatr. 1974, v. 35, p. 463-466.Noordzij J.G., De Burin-Versteeg., Verkaik N.S. The immunophenotypic and immunogenotypic B-cell differentiation arrest in bone marrow of RAG-deficient SCID patients corresponds to residual recombination activities of mutated RAG proteins. Blood. 2002, v. 100, p. 2145-2152.De Saint Basile G., Le Deist F., De Villartay J.P. et al. Restricted heterogeneity of T lymphocytes in combined immunodeficiency with hypereosinophilia (Omenn’s syndrome). J. Clin. Invest. 1991, v. 87, p. 1352-1359.Melamed I., Cohen A., Roifman C.M. Expansion of CD3+CD4-CD8- T-cell population expressing high levels of IL-5 in Omenn’s syndrome. Clin. Exp. Immunol. 1994, v. 95, p. 14-21.Rieux-Laucat F., Bahadoran P., Brousse N. et al. Highly restricted human T-cell repertoire in peripheral blood and tissue-infiltrating lymphocytes in Omenn’s syndrome. J. Clin. Invest. 1998, v. 102, p. 312-321.Chilosi M., Facchetti F., Notarangelo L.D. et al. CD30 cell expression and abnormal soluble CD30 serum accumulation in Omenn’s syndrome: evidence for a T-helper 2-mediated condition. Eur. J. Immunol. 1996, v. 26, p. 329-334.Ehl S., Schwarz K., Enders A. et al. A variant of SCID with specific immune responses and predominance of gammadelta T-cells. J. Clin. Invest. 2005, v. 115 (11), p. 3140-3148.