Russian Journal of AllergyRussian Journal of AllergyРоссийский Аллергологический Журнал1810-88302686-682XPublishing House ABV Press639510.36691/RJA6395Original study articlesОригинальные исследованияResearch ArticleClinical, functional and immunological characteristics of severe bronchial asthmaКлинико-функциональная и иммунологическая характеристика тяжёлой бронхиальной астмыhttps://orcid.org/0000-0001-6896-877X8829-9240KraposhinaAngelina Yu.КрапошинаАнгелина Юрьевна
Russian Federation

MD, Cand. Sci. (Med.), Associate Professor

канд. мед. наук, доцент

angelina-maria@inbox.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8982-52926520-3233DemkoIrina V.ДемкоИрина Владимировна
Russian Federation

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

д-р мед. наук, профессор

demko64@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9377-52139132-6756SobkoElena A.СобкоЕлена Альбертовна
Russian Federation

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

д-р мед. наук, профессор

sobko29@mail.ruProfessor V.F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical UniversityКрасноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-ЯсенецкогоKrasnoyarsk Clinical Regional HospitalКрасноярская краевая клиническая больница24042023090720232021521632302202310042023Copyright ©; 2023, Pharmarus Print MediaCopyright ©; 2023, Фармарус Принт Медиа2023Pharmarus Print MediaФармарус Принт Медиаhttps://rusalljournal.ru/raj/article/view/6395

BACKGROUND: Bronchial asthma is one of the most common and socially remarkable diseases in humans. The uncontrolled course of asthma remains a leading problem in the management of patients with this disease. Patients who cannot achieve control include a special group with severe asthma.

AIM: Comprehensive assessment of clinical, functional, and immunological features and the pharmacotherapy of severe bronchial asthma in real clinical practice to optimize basic pathogenetic therapy.

MATERIALS AND METHODS: In all, 83 patients diagnosed with severe asthma were examined. Patients with severe asthma were divided into two groups: patients with and without fixed airway obstruction. Plasma concentrations of interleukin (IL)-4, IL-5, IL-9, IL-13, periostin, cathepsin S, and transforming growth factor (TGF)-β were determined via solid-phase enzyme immunoassay. Immune status was investigated using a NAVIOS flow cytometer.

RESULTS: Both groups of severe bronchial asthma patients showed a decrease in helper T-cell and immunoregulatory index levels with simultaneous increases in cytotoxic T lymphocytes, natural killer T cells, naive T lymphocytes, activated T and B lymphocytes, and phagocytic index compared with the controls. No differences were observed in the immune status between the groups, and the resulting changes were independent of the presence or absence of fixed obstruction. Both study groups exhibited increases in the levels of cathepsin S and TGF-β in the plasma compared with the controls. We identified two remarkable risk factors for forming fixed obstruction: taking SABA more than four inhalations per day (odds ratio (OR)=4.2) and FeNO concentration >20 ppb (OR=6.0). A remarkable improvement was observed in the clinical condition of patients with severe asthma with fixed obstruction while receiving genetically engineered biological therapy for a year.

CONCLUSIONS: To date, no unambiguous explanation is available for the mechanisms of implementation of pathobiochemical reactions in the bronchial wall in severe asthma, leading to the development of fixed airway obstruction. Severe asthma is variable and depends on the correct choice of management tactics.

Обоснование. Бронхиальная астма является наиболее распространённым и социально значимым заболеванием человека. Среди пациентов, которые не могут достигнуть контроля, особую группу составляют пациенты с тяжёлой астмой.

Цель ― комплексная оценка клинико-функциональных, иммунологических особенностей и фармакотерапии тяжёлой бронхиальной астмы в реальной клинической практике для оптимизации базисной патогенетической терапии.

Материалы и методы. Обследовано 83 пациента с диагнозом тяжёлой астмы. Пациенты распределены на 2 группы: больные с/без фиксированной обструкции дыхательных путей. Определение концентрации цитокинов IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, периостина, катепсина S, TGF-β в плазме крови проводилось методом твердофазного иммуноферментного анализа. Иммунный статус исследовался на проточном цитофлуориметре NAVIOS Flow Cytometer.

Результаты. В обеих группах пациентов с тяжёлой бронхиальной астмой мы обнаружили снижение уровня Т-хелперов и иммунорегуляторного индекса с одновременным повышением цитотоксических Т-лимфоцитов, естественных Т-киллеров, наивных Т-лимфоцитов, активированных Т- и В-лимфоцитов и фагоцитарного индекса в сравнении с контролем. Между группами различий в иммунном статусе не выявлено, и полученные изменения не зависели от наличия или отсутствия фиксированной обструкции. В обеих исследуемых группах обнаружено повышение содержания катепсина S и TGF-β в плазме крови по сравнению с контролем. Выявлены наиболее значимые факторы риска формирования фиксированной обструкции: более 4 ингаляций в день короткодействующих β2-агонистов (ОШ=4,2) и концентрация оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO) более 20 ppb (ОШ=6,0). Установлено значимое улучшение клинического состояния больных тяжёлой астмой с фиксированной обструкцией на фоне приёма генно-инженерной биологической терапии в течение года.

Заключение. На сегодняшний день отсутствует однозначное представление о механизмах реализации патобиохимических реакций в бронхиальной стенке при тяжёлой астме, которые приводят к развитию фиксированной обструкции дыхательных путей. Тяжёлая астма является вариабельной и зависит от правильного выбора тактики ведения.

severe bronchial asthmaphenotypefixed airway obstructionT2-immune responseimmune statusтяжёлая бронхиальная астмафенотипфиксированная обструкция дыхательных путейТ2-иммунный ответиммунный статусZaytsev AA. Bronchial asthma in adults: Key issues of diagnosis and pharmacotherapy. Russ Med J. 2015;(18):1096–1100. (In Russ).Зайцев А.А. Бронхиальная астма у взрослых: ключевые вопросы диагностики и фармакотерапии // Русский медицинский журнал. 2015. № 18. С. 1096–1100.Avdeev SN, Nenasheva NM, Zhudenkov KV, et al. Prevalence, morbidity, phenotypes and other characteristics of severe bronchial asthma in Russian Federation. Pulmonologiya. 2018;28(3):341–358. (In Russ). doi: 10.18093/0869-0189-2018-28-3-341-358Авдеев С.Н., Ненашева Н.М., Жуденков К.В., и др. Распространенность, заболеваемость, фенотипы и другие характеристики тяжёлой бронхиальной астмы в Российской Федерации // Пульмонология. 2018. Т. 28, № 3. С. 341–358. doi: 10.18093/0869-0189-2018-28-3-341-358Vennera MD, Picado C, Herráez L, et al. Factors associated with severe uncontrolled asthma and the perception of control by physicians and patients. Arch Bronconeumol. 2014;50(9):384–391. doi: 10.1016/j.arbres.2014.03.002Vennera M.D., Picado C., Herráez L., et al. Factors associated with severe uncontrolled asthma and the perception of control by physicians and patients // Arch Bronconeumol. 2014. Vol. 50, N 9. Р. 384–391. doi: 10.1016/j.arbres.2014.03.002Leckie MJ, Brinke TA, Khan J. Effects of an interleukin-5 blocking monoclonal antibody on eosinophils, airway hyper-responsiveness, and the late asthmatic response. The Lancet. 2000;356(9248): 2144–2148. doi: 10.1016/S0140-6736(00)03496-6Leckie M.J., Brinke T.A., Khan J. Effects of an interleukin-5 blocking monoclonal antibody on eosinophils, airway hyper-responsiveness, and the late asthmatic response // The Lancet. 2000. Vol. 356, N 9248. Р. 2144–2148. doi: 10.1016/S0140-6736(00)03496-6Svenningsen S, Nair P. Asthma Endotypes and an overview of targeted therapy for asthma. Front Med. 2017;(4):158. doi: 10.3389/fmed.2017.00158Svenningsen S., Nair P. Asthma endotypes and an overview of targeted therapy for asthma // Front Med. 2017. N 4. Р. 158. doi: 10.3389/fmed.2017.00158Sergeeva GR, Emelyanov AV, Korovina OV, et al. Severe bronchial asthma: Characteristics of patients in clinical practice. Ther Arch. 2015;87(12):26–31. (In Russ). doi: 10.17116/terarkh2015871226-31Сергеева Г.Р., Емельянов А.В., Коровина О.В., и др. Тяжёлая бронхиальная астма: характеристика пациентов в клинической практике // Терапевтический архив. 2015. Т. 87, № 12. С. 26–31. doi: 10.17116/terarkh2015871226-31Konstantellou E, Papaioannou AI, Loukides S, et al. Persistent airflow obstruction in patients with asthma: Characteristics of a distinct clinical phenotype. Respir Med. 2015;109(11):404–409. doi: 10.1016/j.rmed.2015.09.009Konstantellou E., Papaioannou A.I., Loukides S., et al. Persistent airflow obstruction in patients with asthma: Characteristics of a distinct clinical phenotype // Respir Med. 2015. Vol. 109, N 11. Р. 404–409. doi: 10.1016/j.rmed.2015.09.009Ciebiada M, Domagała M, Gorska-Ciebiada M, Gorski P. Risk factors associated with irreversible airway obstruction in nonsmoking adult patients with severe asthma. Allergy Asthma Proc. 2014;35(5):72–79. doi: 10.2500/aap.2014.35.3785Ciebiada M., Domagała M., Gorska-Ciebiada M., Gorski P. Risk factors associated with irreversible airway obstruction in nonsmoking adult patients with severe asthma // Allergy Asthma Proc. 2014. Vol. 35, N 5. Р. 72–79. doi: 10.2500/aap.2014.35.3785Bennett GH, Carpenter L, Hao W, et al. Risk factors and clinical outcomes associated with fixed airflow obstruction in older adults with asthma. Ann Allergy Asthma Immunol. 2018;120(2):164–168. doi: 10.1016/j.anai.2017.10.004Bennett G.H., Carpenter L., Hao W., et al. Risk factors and clinical outcomes associated with fixed airflow obstruction in older adults with asthma // Ann Allergy Asthma Immunol. 2018. Vol. 120, N 2. Р. 164–168. doi: 10.1016/j.anai.2017.10.004Haddad A, Gaudet M, Plesa M, et al. Neutrophils from severe asthmatic patients induce epithelial to mesenchymal transition in healthy bronchial epithelial cells. Respir Res. 2019;20(1):234. doi: 10.1186/s12931-019-1186-8Haddad A., Gaudet M., Plesa M., et al. Neutrophils from severe asthmatic patients induce epithelial to mesenchymal transition in healthy bronchial epithelial cells // Respir Res. 2019. Vol. 20, N 1. Р. 234. doi: 10.1186/s12931-019-1186-8Nair P, Pizzichini MM, Kjarsgaard M, et al. Mepolizumab for prednisone-dependent asthma with sputum eosinophilia. N Engl J Med. 2009;360(10):985–993. doi: 10.1056/NEJMoa0805435Nair P., Pizzichini M.M., Kjarsgaard M., et al. Mepolizumab for prednisone-dependent asthma with sputum eosinophilia // N Engl J Med. 2009. Vol. 360, N 10. Р. 985–993. doi: 10.1056/NEJMoa0805435Nair P. Anti-interleukin-5 monoclonal antibody to treat severe eosinophilic asthma. N Engl J Med. 2014;371(13):1249–1251. doi: 10.1056/NEJMe1408614Nair P. Anti-interleukin-5 monoclonal antibody to treat severe eosinophilic asthma // N Engl J Med. 2014. Vol. 371, N 13. Р. 1249–1251. doi: 10.1056/NEJMe1408614Wenzel S. Severe asthma: From characteristics to phenotypes to endotypes. Clin Exp Allergy. 2012;42(5):650–658. doi: 10.1111/j.1365-2222.2011.03929.xWenzel S. Severe asthma: From characteristics to phenotypes to endotypes // Clin Exp Allergy. 2012. Vol. 42, N 5. Р. 650–658. doi: 10.1111/j.1365-2222.2011.03929.xCosmi L, Liotta F, Maggi L, Annunziato F. Role of type 2 innate lymphoid cells in allergic diseases. Curr Allergy Asthma Rep. 2017;17(10):66. doi: 10.1007/s11882-017-0735-9Cosmi L., Liotta F., Maggi L., Annunziato F. Role of type 2 innate lymphoid cells in allergic diseases // Curr Allergy Asthma Rep. 2017. Vol. 17, N 10. Р. 66. doi: 10.1007/s11882-017-0735-9Licari A, Castagnoli R, Brambilla I, et al. New approaches for identifying and testing potential new anti-asthma agents. Expert Opin Drug Discov. 2018;13(1):51–63. doi: 10.1080/17460441.2018.1396315Licari A., Castagnoli R., Brambilla I., et al. New approaches for identifying and testing potential new anti-asthma agents // Expert Opin Drug Discov. 2018. Vol. 13, N 1. Р. 51–63. doi: 10.1080/17460441.2018.1396315Flood-Page P, Swenson C, Faiferman I, et al. A study to evaluate safety and efficacy of mepolizumab in patients with moderate persistent asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176(11): 1062–1071. doi: 10.1164/rccm.200701-085OCFlood-Page P., Swenson C., Faiferman I., et al. A study to evaluate safety and efficacy of mepolizumab in patients with moderate persistent asthma // Am J Respir Crit Care Med. 2007. Vol. 176, N 11. Р. 1062–1071. doi: 10.1164/rccm.200701-085OCHirose K, Iwata A, Tamachi T, Nakajima H. Allergic airway inflammation: Key players beyond the Th2 cell pathway. Immunol Rev. 2017;278(1):145–161. doi: 10.1111/imr.12540Hirose K., Iwata A., Tamachi T., Nakajima H. Allergic airway inflammation: Key players beyond the Th2 cell pathway // Immunol Rev. 2017. Vol. 278, N 1. Р. 145–161. doi: 10.1111/imr.12540Viksman ME, Maianskiy AN. Characteristics of the opsonin factors according to the reaction of nitroblue tetrazolium reduction by human neutrophils. Bulletin of experimental biology and medicine. 1980;89(2):214–215.Виксман М.Е., Маянский А.Н. Характеристики факторов опсонина в соответствии с реакцией восстановления нитросинего тетразолия нейтрофилами человека // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1980. Т. 89, № 2. С. 214–215.Gelfand E, Hinks TS. Is there a role for type 2 CD8+ T cells in patients with steroid-resistant asthma? J Allergy Clin Immunol. 2019;144(3):648–650. doi: 10.1016/j.jaci.2019.07.02Gelfand E.W., Hinks T.S. Is there a role for type 2 CD8+ T cells in patients with steroid-resistant asthma? // J Allergy ClinImmunol. 2019. Vol. 144, N 3. Р. 648–650. doi: 10.1016/j.jaci.2019.07.0220.Matangkasombut P, Marigowda G, Ervine A, et al. Natural killer T cells in the lungs of patients with asthma. J Allergy Clin Immunol. 2009;123(5):1181–1185. doi: 10.1016/j.jaci.2009.02.013Matangkasombut P., Marigowda G., Ervine A., et al. Natural killer T cells in the lungs of patients with asthma // J Allergy Clin Immunol. 2009. Vol. 123, N 5. Р. 1181–1185. doi: 10.1016/j.jaci.2009.02.013Koh YI, Shim JU, Wi J, Kwon YE. The role of natural killer T cells in the pathogenesis of acute exacerbation of human asthma. Int Arch Allergy Immunol. 2012;158(2):131–141. doi: 10.1159/000330908Koh Y.I., Shim J.U., Wi J., Kwon Y.E. The role of natural killer T cells in the pathogenesis of acute exacerbation of human asthma // Int Arch Allergy Immunol. 2012. Vol. 158, N 2. Р. 131–141. doi: 10.1159/000330908Kim HY, De Kruyff RH, Umetsu DT. The many paths to asthma: phenotype shaped by innate and adaptive immunity. Nat Immunol. 2010;11(7):577–584. doi: 10.1038/ni.1892Kim H.Y., DeKruyff R.H., Umetsu D.T. The many paths to asthma: Phenotype shaped by innate and adaptive immunity // Nat Immunol. 2010. Vol. 11, N 7. Р. 577–584. doi:Sobotic B, Vizovisek M, Vidmar R, et al. Proteomic identification of cysteine Cathepsin substrates shed from the surface of cancer cells. Mol Cell Proteomics. 2015;14(8):2213–2228. doi: 10.1074/mcp.M114.044628Sobotic B., Vizovisek M., Vidmar R., et al. Proteomic identification of cysteine Cathepsin substrates shed from the surface of cancer cells // Mol Cell Proteomics. 2015. Vol. 14, N 8. Р. 2213–2228. doi: 10.1074/mcp.M114.044628