Russian Journal of AllergyRussian Journal of AllergyРоссийский Аллергологический Журнал1810-88302686-682XPublishing House ABV Press1708210.36691/RJA17082Original studiesОригинальные исследованияEXPERIENCE IN THE USE OF RITUXIMAB IN THE COMPLEX THERAPY OF PRIMARY IMMUNODEFICIENTS IN ADULTS WITH IMMUNE REGULATION DISORDERS.ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ РИТУКСИМАБА В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ПЕРВИЧНЫХ ИММУНОДЕФИЦИТОВ У ВЗРОСЛЫХ, ПРОЯВЛЯЮЩИХСЯ НАРУШЕНИЕМ ИММУННОЙ РЕГУЛЯЦИИ.https://orcid.org/0000-0003-2587-79286339-6945SetdikovaNailyaСетдиковаНаиля Харисовна
Russian Federation

Doctor of Medical Sciences, Leading Researcher

доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник

nsetdikova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0800-59605963-4062FrolovEvgenyФроловЕвгений Александрович
Russian Federation

Researcher at the Department of Immunopathology

научный сотрудник отделения иммунопатологии

frolovevgeny@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8491-195X4684-3112MyasnikovaTatianaМясниковаТатьяна Николаевна
Russian Federation

Doctor of Medical Sciences, Senior Researcher

доктор медицинских наук, старший научный сотрудник

t_miasnikova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3350-38118027-8625RomanovaTatianaРомановаТатьяна Сергеевна
Russian Federation

Candidate of Medical Sciences, Doctor of the Department of Immunopathology

кандидат медицинских наук, врач отделения иммунопатологии

ts_romanova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1508-06408929-7644LatyshevaTatianaЛатышеваТатьяна Васильевна
Russian Federation

Doctor of Medical Sciences. Professor, Head of the Clinical and Expert Department

доктор медицинских наук. профессор, зав.клинико-экспертным отделом

tvlat@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1606-205X2063-7973LatyshevaElenaЛатышеваЕлена Александровна
Russian Federation

Doctor of Medical Sciences, Head of the Department of Immunopathology

доктор медицинских наук, зав. отделением иммунопатологии

ealat@mail.ru2882-5770AminovaGulumhanАминоваГулюмхан Эльвировна
Russian Federation

Head of the Department of X-ray diagnostics

зав. отделением рентгенодиагностики

79263037827@yandex.ruhttps://orcid.org/0009-0009-1349-71878867-9448KlimanovaYuliyaКлимановаЮлия Михайловна
Russian Federation

Doctor of the Department of Immunopathology

врач отделения иммунопатологии

klimanova_yuliya@mail.ruFederal State Budgetary Institution "State Research Center Institute of Immunology" of the Federal Medical and Biological Agency of RussiaФГБУ "ГНЦ Институт иммунологии" ФМБА России160420262321111202524032026Copyright ©; , ABV-pressCopyright ©; , ИД "АБВ-пресс"ABV-pressИД "АБВ-пресс"https://rusalljournal.ru/raj/userhttps://rusalljournal.ru/raj/article/view/17082

Objective: to analyze the effectiveness of therapy for complications of immune dysregulation in patients with OVIN over 18 years of age using rituximab. Materials and methods: The study included 31 patients aged 19 to 68 years with common variable immune deficiency, manifested by symptoms of immune dysregulation without a detected molecular-genetic defect. Ruximab was included in the complex therapy of the disease for all patients after the stabilization of the condition and adequate saturation with human normal immunoglobulin in order to correct the manifestations of interstitial lung disease and/or splenomegaly and lymphadenopathy and/or thrombocytopenia, and/or autoimmune hemolytic anemia. Results: 31 case histories of patients with OVIN aged from 19 to 62 years were analyzed. The average age of the total sample was 38.13±2.2 years. Of these, 18 (58.06%) were women and 13 (41.94%) were men. All patients showed symptoms of immune dysregulation: IBD was observed in 28 patients (90.32%), including 16 women (88.88%) and 12 men (92.3%). Splenomegaly was observed in all patients who did not have their spleen removed. Splenectomy was performed in 5 patients (16.13%). All patients were men. Lymphadenopathy was observed in 30 patients (96.77%), 12 men (92.31%), and 18 women (100%).Thrombocytopenia was observed in 22 patients of the total sample (70.97%), in 10 men (76.92%) and 12 women (66.67%). Autoimmune hemolytic anemia was observed in 5 patients in the total sample (16.13%), in 3 men (23.07%), 2 women (11.11%). Nineteen patients (60%) had a history of receiving other lines of therapy without effect or with a short-term effect. All patients received Rituximab therapy. The therapy regimen consisted of 4 doses of rituximab at a dose of 375/m2, administered 7 days apart, followed by 3 doses administered every 3 months, and then every 6 months. After one year of treatment, 89.28% of patients with IB had complete regression of both symptoms and changes in instrumental tests.

<bold>Цель: провести анализ эффективности терапии осложнений иммунной дисрегуляции у пациентов с ОВИН старше 18 лет препаратом ритуксимаб.</bold>

Материалы и методы: В исследование включен 31 пациент в возрасте от 19 до 68 лет с общей вариабельной иммунной недостаточностью, проявляющейся симптомами иммунной дисрегуляции без выявленного молекулярно-генетического дефекта. Всем пациентам после стабилизации состояния и адекватного насыщения иммуноглобулином человека нормальным с целью коррекции проявлений интерстициальной болезни легких и/или спленомегалии и лимфоаденопатии и/или тромбоцитопении, и/или аутоиммунной гемолитической анемии в комплексную терапию заболевания был включен Ритуксимаб.

Результаты: Проанализирована 31 история болезни пациентов с ОВИН в возрасте от 19 до 62 лет. Средний возраст общей выборки: 38,13±2,2 лет. Из них 18 (58,06%) женщин, 13 (41,94%) мужчин. У всех пациетов выявлены симптомы иммунной дисрегуляции: ИБЛ наблюдалась у 28 пациентов (90,32%), из которых 16 женщин (88,88%)и 12 мужчин (92,3%). Спленомегалия наблюдалась у всех пациентов, у кого не была удалена селезенка. Спленэктомия проведена у 5 пациентов (16,13%). Все пациента – мужчины. Лимфоаденопатия наблюдалась у 30 пациентов (96,77%), 12 мужчин (92,31%) и 18 женщин (100%).Тромбоцитопения наблюдается у 22 пациентов общей выборки (70,97%), у 10 мужчин (76,92%) и 12 женщин (66,67%).Аутоиммунная гемолитическая анемия наблюдалась у 5 пациентов в общей выборке (16,13%), у 3 мужчин (23,07%), 2 женщин (11,11%). Девятнадцать пациентов (60%) в анамнезе получали другие линии терапии без эффекта или с кратковременным эффектом. Все пациенты получали терапию Ритуксимабом. Схема терапии представляла собой 4х кратное введение ритуксимаба в дозе 375/м2 с интервалом в 7 дней, далее 1 раз в 3 месяца 3 введения с последующим переходом на интервал 1 раз в 6 месяцев. Полный регресс, как симптомов, так и изменений инструментальных методов обследования через год лечения наблюдался у 89,28% пациентов с ИБЛ. У 63,33% пациентов отмечалось положительная динамика в виде уменьшения размеров селезенки и размеров лимфатических узлов. Нормализация показателей крови (тромбоцитопении) была отмечена у 72,72% пациентов. Нежелательных явлений при применении Ритуксимаба отмечено не было.

Выводы:

Ритуксимаб может являться препаратом первой линии осложений иммунной дисрегуляции у взрослых пациентов с клиникол-лабораторным фенотипом ОВИН при отсутствии верифицированного генетического дефекта. Для оптимизации стратегий лечения неинфекционных осложнений ПИД необходимо проведение дальнейших исследований.

Primary immunodeficiency, rituximab, immune dysregulation, common variable immune deficiency, interstitial lung disease, splenomegaly, lymphadenopathy, cytopenias, and enteropathy.Первичный иммунодефицит, ритуксимаб, иммунная дисрегуляция,общая вариабельная иммунная недостаточность, интерстициальная болезнь легких, спленомегалия, лимфаденопатия, цитопении, энтеропатия.СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ1. Латышева Е. А. Первичные иммунодефициты у взрослых: особенности диагностики и лечения: дисс. док. мед. наук.- 2019.- 234 с.2. Tangye SG, Al-Herz W, Bousfiha A, Chatila T, Cunningham-Rundles C, Etzioni A и др. Врожденные ошибки иммунитета у человека: обновление классификации 2019 года от экспертного комитета Международного союза иммунологических обществ. J Clin Immunol (2020) 40:24–64. doi: 10.1007/s10875-019-00737-x3. Квинти И., Сорезина А., Герра А., Ронделли Р., Спадаро Г., Агостини К., Милито К., Тромбетта А.К., Визентини М., Мартини Х., Плебани А., Фиорилли М., Исследователи IPINet. Эффективность заместительной терапии иммуноглобулинами в отношении клинических исходов у пациентов с первичными иммунодефицитами: результаты многоцентрового проспективного когортного исследования. J Clin Immunol. 2011;31(3):315–22. https://doi.org/10.1007/s10875-011-9511-0.4. Пекораро А., Кресченци Л., Граната Ф., Дженовезе А., Спадаро Г. Заместительная терапия иммуноглобулинами при первичном и вторичном дефиците антител: правильный клинический подход. Int Immunopharmacol. 2017;52:136–42. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2017.09.005.5. Спадаро Дж., Вултаджо А., Альберто Бози А., Райхерт Д., Янссен Дж., Ламаккиа Д., Наппи Л., Пекораро А., Милито К., Ферраро А., Матуччи А., Баккьярри Ф., Каррай В., Хиббелер А., Спекман Э., Гуарньери К., Бонджованни С., Квинти И. Быстрые инфузии человеческого нормального иммуноглобулина в концентрации 50 г/л безопасны и хорошо переносятся при иммунодефицитах и иммунной тромбоцитопении. Int Immunopharmacol. 2017;44:38–42. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2016.12.030.6. Вултаджо А., Аззари К., Милито К., Финокки А., Топпино К., Спадаро Г., Триццино А., Бальдассарре М., Паганелли Р., Мошезе В., Сорезина А., Матуччи А. Подкожная заместительная терапия иммуноглобулинами у пациентов с первичным иммунодефицитом в обычной клинической практике: проспективное многоцентровое исследование VISPO. Клинические исследования лекарственных препаратов. 2015;35(3):179–85. https://doi.org/10.1007/s40261-015-0270-1.7. Ho HE, Cunningham-Rundles C. Non-infectious Complications of Common Variable Immunodeficiency: Updated Clinical Spectrum, Sequelae, and Insights to Pathogenesis. Front Immunol. 2020 Feb 7;11:149. doi: 10.3389/fimmu.2020.001498. Egg, David et al. Тherapeutic options for CTLA-4 insufficiency Journal of Allergy and Clinical Immunology, Volume 149, Issue 2, 736 – 7469. Vogel TP, Leiding JW, Cooper MA, Forbes Satter LR. STAT3 gain-of-function syndrome. Front Pediatr. 2023 Feb 9;10:770077. doi: 10.3389/fped.2022.77007710. Rao VK, Webster S, Šedivá A, Plebani A, Schuetz C, Shcherbina A, Conlon N, Coulter T, Dalm VA, Trizzino A, Zharankova Y, Kulm E, Körholz J, Lougaris V, Rodina Y, Radford K, Bradt J, Kucher K, Relan A, Holland SM, Lenardo MJ, Uzel G. A randomized, placebo-controlled phase 3 trial of the PI3Kδ inhibitor leniolisib for activated PI3Kδ syndrome. Blood. 2023 Mar 2;141(9):971-983. doi: 10.1182/blood.202201854611. Резник Э.С., Мошьер Э.Л., Годболд Дж.Х., Каннингем-Рандл С. Заболеваемость и смертность при общем вариабельном иммунодефиците на протяжении 40 лет. Кровь. 2012;119(7):1650–7. https://doi.org/10.1182/blood-2011-09-377945.12. Бетьюн К., Эгнер У., Гарсес Т., Хуиссун А., Джолле С., Карим Й., Джайн Р., Савич С., Келли К., Гросс-Креул Д., Григориаду С. Консенсусное заявление Британского общества иммунологии/Британской сети по изучению первичных иммунодефицитных заболеваний о лечении неинфекционных осложнений распространённых иммунодефицитных заболеваний. Clin Exp Immunol. 2019;56:78. https://doi.org/10.1111/cei.13272.13. Гоберт Д., Буссель Ж. Б., Каннингем-Рандлс С, Галисье Л., Декартр А, Березне А, Боннот Б, Деревель Т, Озари С, Жоссо Р., Ларрош С, Лекеллек А, Руивар М., Сив П., Смаил А, Виаллар Ж. Ф., Годо В, Эрмин О., Мишель М. Эффективность и безопасность ритуксимаба при распространенных цитопениях, ассоциированных с вариабельным иммунодефицитом: ретроспективное многоцентровое исследование 33 пациентов. Br J Haematol. 2011;155(4):498–508. https://doi.org/10.1111/j.1365-2141.2011.08880.x.14. Серезер Л., Де Карли Р., Джирометти Р., Де Пеллегрин А., Реккардини Ф., Фросси Б., Де Карли М. Эффективность ритуксимаба в качестве монотерапии для лечения гранулематозного и лимфоцитарного интерстициального заболевания лёгких у пациентов с общим вариабельным иммунодефицитом. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019;7(3):1055–1057.e2. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2018.10.041 (Epub 2018 Nov 5).15. Пекораро А., Кресченци Л., Гальдьеро М.Р. и др. Иммуносупрессивная терапия ритуксимабом при общем вариабельном иммунодефиците. Clin Mol Allergy 17, 9 (2019). https://doi.org/10.1186/s12948-019-0113-316. Уолтер Дж. Э., Фармер Дж. Р., Фолдвари З., Торгерсон Т. Р., Купер М. А. Стратегии лечения аутоиммунных заболеваний и нарушений иммунной регуляции при первичных иммунодефицитах, основанные на механизмах. J Allergy Clin Immunol Pract. 2016;4(6):1089–100. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2016.08.004.17. Родина, Ю.А.Опыт применения селективных иммуномодулирующих препаратов в лечении интерстициальной лимфоцитарной болезни легких у детей с первичными иммунодефицитными состояниями/Ю.А. Родина с соавт.// Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии.- 2018.- 17 (3).ю-стр. 50‒59.DOI: 10.24287/1726-1708-2018-17-3-50-5918. Seidel M. Лечение иммуноопосредованных цитопений у пациентов с первичными иммунодефицитами и иммунорегуляторными нарушениями (ПИРД). Гематология (2020) (1):673–9. doi: 10.1182/hematology.202000015319. Пачилло Л., Джардино Г., Амодио Д., Джанкотта С., Ривалта Б., Ротуло Г.А., Манно ЕС, Чифальди С., Палумбо Г., Пигната С., Пальма П., Росси П., Финокки А. и Канкрини С. (2022) Таргетное лечение аутоиммунных цитопений при первичных иммунодефицитах. Фронт. Иммунол. 13:911385. doi: 10.3389/fimmu.2022.91138520. Chase NM, Verbsky JW, Hintermeyer MK, Waukau JK, Tomita-Mitchell A, Casper JT, Singh S, Shahir KS, Tisol WB, Nugent ML, Rao RN, Mackinnon AC, Goodman LR, Simpson PM, Routes JM. Use of combination chemotherapy for treatment of granulomatous and lymphocytic interstitial lung disease (GLILD) in patients with common variable immunodeficiency (CVID). J Clin Immunol. 2013 Jan;33(1):30-9. doi: 10.1007/s10875-012-9755-3.21. Hurst, John R. et al. British Lung Foundation/United Kingdom Primary Immunodeficiency Network Consensus Statement on the Definition, Diagnosis, and Management of Granulomatous-Lymphocytic Interstitial Lung Disease in Common Variable Immunodeficiency Disorders The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, Volume 5, Issue 4, 938 – 94522. Cunningham-Rundles C. Non-infectious Complications of Common Variable Immunodeficiency: Updated Clinical Spectrum, Sequelae, and Insights to Pathogenesis. Front Immunol. 2020 Feb 7;11:149. doi: 10.3389/fimmu23. Hurst, John R. et al. British Lung Foundation/United Kingdom Primary Immunodeficiency Network Consensus Statement on the Definition, Diagnosis, and Management of Granulomatous-Lymphocytic Interstitial Lung Disease in Common Variable Immunodeficiency Disorders The J Allergy Clin Immunol Pract. 2017 Jul-Aug;5(4):938-945. doi: 10.1016/j.jaip.2017.01.021.24. Cinetto F, Scarpa R, Carrabba M, Firinu D, Lougaris V, Buso H, Garzi G, Gianese S, Soccodato V, Punziano A, Lagnese G, Tessarin G, Costanzo G, Landini N, Vio S, Bondioni MP, Consonni D, Marasco C, Del Giacco S, Rattazzi M, Vacca A, Plebani A, Fabio G, Spadaro G, Agostini C, Quinti I, Milito C. Granulomatous Lymphocytic Interstitial Lung Disease (GLILD) in Common Variable Immunodeficiency (CVID): A Multicenter Retrospective Study of Patients From Italian PID Referral Centers. Front Immunol. 2021 Mar 10;12:627423. doi: 10.3389/fimmu.2021.62742325. Ng J, Wright K, Alvarez M, Hunninghake GM, Wesemann DR. Rituximab Monotherapy for Common Variable Immune Deficiency-Associated Granulomatous-Lymphocytic Interstitial Lung Disease. Chest. 2019 May;155(5):e117-e121. doi: 10.1016/j.chest.2019.01.03426. Gobert D, Bussel JB, Cunningham-Rundles C, Galicier L, Dechartres A, Berezne A, Bonnotte B, DeRevel T, Auzary C, Jaussaud R, Larroche C, LeQuellec A, Ruivard M, Seve P, Smail A, Viallard JF, Godeau B, Hermine O, Michel M. Efficacy and safety of rituximab in common variable immunodeficiency-associated immune cytopenias: a retrospective multicentre study on 33 patients. Br J Haematol. 2011 Nov;155(4):498-508. doi: 10.1111/j.1365-2141.2011.08880.x