Russian Journal of AllergyRussian Journal of AllergyРоссийский Аллергологический Журнал1810-88302686-682XPublishing House ABV Press1698610.36691/RJA16986Original studiesОригинальные исследованияResearch ArticlePreclinical study of reproductive toxicity of a drug based on an aqueous solution of fullerene С60 for the treatment of food allergiesДоклиническое изучение репродуктивной токсичности лекарственного средства на основе водного раствора фуллерена С60, предназначенного для терапии пищевой аллергииhttps://orcid.org/0009-0003-8457-73912952-1038KovalevaElena V.КовалеваЕлена Владимировна
Russian Federation
e-kovaleva@yandex.ruhttps://orcid.org/0009-0009-1901-72445919-6840IvanovaYulia V.ИвановаЮлия Валерьевна
Russian Federation
ivanova-juliya@yandex.ruhttps://orcid.org/0009-0001-4826-70929404-4895OnatskyNikolay M.ОнацкийНиколай Максимович
Russian Federation

MD, Cand. Sci. (Biology)

канд. биол. наук

onatsky@toxicbio.ruhttps://orcid.org/0009-0005-4617-11417381-4940ShangaraevaVitaliia A.ШангараеваВиталия Александровна
Russian Federation

MD, Cand. Sci. (Biology)

канд. биол. наук

vitaliyablik@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-1926-60905426-1810GorsheninDenis S.ГоршенинДенис Cергеевич
Russian Federation
dgorhenin63@gmail.comhttps://orcid.org/0009-0002-0981-55403080-0926BaraboshkinaElena N.БарабошкинаЕлена Николаевна
Russian Federation

MD, Cand. Sci. (Biology)

канд. биол. наук

en.baraboshkina@nrcii.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4521-08137329-0197GalkinaAnastasiia A.ГалкинаАнастасия Андреевна
Russian Federation
anastasia.a.galkina@gmail.comhttps://orcid.org/0009-0006-2223-15144207-9481BolyakinaDarya K.БолякинаДарья Константиновна
Russian Federation
bolyakina.dasha@gmail.comhttps://orcid.org/0009-0001-7678-24891883-8361ParshinaVeronika A.ПаршинаВероника Анатольевна
Russian Federation
parshina.nicka@yandex.ruhttps://orcid.org/0009-0003-8703-56862321-4718KurmashevaRenata A.КурмашеваРената Адильевна
Russian Federation
renata.adilevna@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6444-64997555-5925ShershakovaNadezda N.ШершаковаНадежда Николаевна
Russian Federation

MD, Dr. Sci. (Biology)

д-р биол. наук

nn.shershakova@nrcii.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4931-53804040-9486MikhinaLarisa V.МихинаЛариса Валентиновна
Russian Federation

MD, Cand. Sci. (Biology)

канд. биол. наук

larisa_mihina@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4961-96403199-9803KhaitovMusa R.ХаитовМуса Рахимович
Russian Federation

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor, corresponding member of Russian Academy of Sciences

д-р мед. наук, профессор, член-корр. РАН

mr.khaitov@nrcii.ruResearch Center for Toxicology and Hygienic Regulation of Biological Products — Branch of the National Research Center — Institute of Immunology Federal Medico-Biological AgencyНаучно-исследовательский центр токсикологии и гигиенической регламентации биопрепаратов — филиал Государственного научного центра «Институт иммунологии»National Research Center — Institute of Immunology Federal Medico-Biological AgencyГосударственный научный центр «Институт иммунологии»The Russian National Research Medical University named after N.I. PirogovРоссийский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова07042025030620252221531640612202418032025Copyright ©; 2025, ABV-pressCopyright ©; 2025, ИД "АБВ-пресс"2025ABV-pressИД "АБВ-пресс"https://eco-vector.com/for_authors.php#07https://rusalljournal.ru/raj/article/view/16986

BACKGROUND: The incidence of food allergy in adults and children is very high. The key approach in the therapy of food allergy can be quality drug selection. New synthetic derivatives of fullerene, a high-tech hydrocarbon, can become such drugs. A unique biocompatible method for obtaining a stable aqueous dispersion of fullerene C60 (ADF-C60) as the main component for drugs for the treatment of allergic diseases has been developed.

In this article, reproductive toxicity of the drug ADF-C60, currently in preclinical safety studies, was studied in female white outbred rats. Due to its properties, the ADF-C60 is promising for treatment of food allergy and can presumably be used during pregnancy.

AIM: Preclinical study of reproductive toxicity of an ADF-C60 in the antenatal and postnatal periods of rat offspring development with oral administration to the mother generation during pregnancy.

MATERIALS AND METHODS: Female rats were orally administered the ADF-C60 in 1-, 5-, and 50-fold therapeutic doses recommended for humans during the whole pregnancy. The general parameters of embryotoxic and teratogenic effects of the ADF-C60 before and after birth were studied.

RESULTS: No evidence of embryotoxic and teratogenic effects of the ADF-C60 was found during the study of gestational parameters and general fetuses development. No adverse effects of the ADF-C60 were revealed during observation of postnatal development of offspring.

CONCLUSION: ADF-C60 for the treatment of food allergy has no reproductive toxicity at doses up to 50 times higher than the therapeutic dose. After the conducted experiments it is possible to assume a significant probability of using the ADF-C60 during pregnancy, but additional preclinical and clinical studies are required to substantiate the obtained conclusion.

Обоснование. Распространенность пищевой аллергии среди взрослого и детского населения очень высока. Ключевым подходом к терапии пищевой аллергии может служить качественный подбор лекарственных средств. Разработан уникальный биосовместимый способ получения стабильной водной дисперсии фуллерена С60 (ADF-C60) как основного компонента лекарственных препаратов для лечения аллергических заболеваний. На самках белых беспородных крыс изучена репродуктивная токсичность лекарственного средства ADF-C60, находящегося на этапе доклинических исследований безопасности. Благодаря своим свойствам данное лекарственное средство имеет потенциал для терапии пищевой аллергии, а также, предположительно, может использоваться в период беременности.

Цель — доклиническое исследование репродуктивной токсичности лекарственного средства ADF-C60 в антенатальном и постнатальном периодах развития потомства крыс при пероральном введении материнскому поколению в течение беременности.

Материалы и методы. Самкам крыс в течение всей беременности вводили перорально лекарственное средство ADF-C60 в 1-, 5- и 50-кратной рекомендованной для человека терапевтической дозе. Изучали общие параметры эмбриотоксического и тератогенного действия лекарственного средства на потомство до и после его рождения.

Результаты. На этапе исследования гестационного периода и общих характеристик плодов отсутствовали свидетельства эмбриотоксического и тератогенного эффектов лекарственного средства ADF-C60. В рамках наблюдения за постнатальным развитием потомства не выявлено отрицательных последствий от применения данного лекарственного средства.

Заключение. На основании полученных данных можно сделать выводы об отсутствии репродуктивной токсичности лекарственного средства ADF-C60 для лечения пищевой аллергии в дозах, превышающих терапевтическую до 50 раз. Можно предположить существенную вероятность применения данного лекарственного средства при беременности, но для полноценного обоснования полученного заключения необходимы дополнительные доклинические и клинические исследования.

food allergyfullerene ADF-C60ratsoral administrationembryotoxicityteratogenicityantenatal periodpostnatal periodпищевая аллергияфуллерен ADF-C60крысыпероральное введениеэмбриотоксичностьтератогенностьантенатальный периодпостнатальный периодThis study was carried out within the state assignment No. 22.008.24.800 in the Research Center for Toxicology and Hygienic Regulation of Biological Products — Branch of the National Research Center — Institute of Immunology Federal Medico-Biological AgencyИсследование выполнено в рамках государственного задания № 22.008.24.800 в Научно-исследовательском центре токсикологии и гигиенической регламентации биопрепаратов — филиале Государственного научного центра «Институт иммунологии»Sidorovich OI, Luss LV. Food allergy principles of diagnosis and treatment. Medical Council. 2016;16:141–147. (In Russ.) doi: 10.21518/2079-701X-2016-16-141-147 EDN: WTOOZZБалаболкин И.И. Пищевая аллергия у детей и подростков. Российский аллергологический журнал. 2006;3:44–52.Новик Г.А. Пищевая аллергия у детей раннего возраста. Лечащий врач. 2011;4:54–60. EDN: SGRFKXLoh W, Tang MLK. The epidemiology of food allergy in the global context. Int J Environ Res Public Health. 2018;15(9):2043. doi: 10.3390/ijerph15092043 EDN: SGPAIHHalken S, Muraro A, de Silva D, et al. EAACI guideline: preventing the development of food allergy in infants and young children (2020 update). Pediatr Allergy Immunol. 2021;32(5):843–858. doi: 10.1111/pai.13496 EDN: YLQDKDProkopieva VD, Fedotova MM, Konovalova UV, et al. Prevalence and risk factors of food allergies in children: a review of epidemiological studies. Russian Journal of Allergy. 2022;19(2):175–189. (In Russ.) doi: 10.36691/RJA1531 EDN: TLVTGUMedzhidova MV, Abdullayeva NE, Fedorova NE, et al. Antiviral activity of amino acid derivatives of fullerene in cytomegalovirus infection in vitro. Antibiotics and Chemotherapy. 2004;49(8-9):13–20. (In Russ.) EDN: MQFJENLin YL, Lei HY, Luh TY, et al. Light-independent inactivation of dengue-2 virus by carboxyfullerene C3 isomer. Virology. 2000;275(2):258–262. doi: 10.1006/viro.2000.0490Tsao N, Luh TY, Chou CK, et al. In vitro action of carboxyfullerene. J Antimicrob Chemother. 2002;49(4):641–649. doi: 10.1093/jac/49.4.641 EDN: IQOPABTsao N, Luh T, Chou C, et al. Inhibition of group A streptococcus infection by carboxyfullerene. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45(6):1788–1793. doi: 10.1128/AAC.45.6.1788-1793.2001Wang IC, Tai LA, Lee DD, et al. C60 and water-soluble fullerene derivatives as antioxidants against radical-initiated lipid peroxidation. J Med Chem. 1999;42(22):4614–4620. doi: 10.1021/jm990144sLi W, Li N, Sui B, Yang D. Anti-aging effect of fullerenol on skin aging through derived stem cells in a mouse model. Exp Ther Med. 2017;14(5):5045–5050. doi: 10.3892/etm.2017.5163Yang XL, Fan СH, Zhu HS. Photo-induced cytotoxicity of malonic acid C60 fullerene erivatives and its mechanism. Toxicol In Vitro. 2002;16(1):41–46. doi: 10.1016/s0887-2333(01)00102-3Dugan LL, Turetsky DM, Du C, et al. Carboxyfullerenes as neuroprotective agents. Proc Natl Acad Sci USA. 1997;94(17):9434–9439. doi: 10.1073/pnas.94.17.9434Пиотровский Л.Б. Фуллерены в дизайне лекарственных веществ. Российские нанотехнологии. 2007;2(7-8):6–18. EDN: IADHGFSharoyko V, Shemchuk O, Meshcheriakov A, et al. Biocompatibility, antioxidant activity and collagen photoprotection properties of C60 fullerene adduct with L-methionine. Nanomedicine. 2022;40:102500. doi: 10.1016/j.nano.2021.102500 EDN: WOYHRZVesnina LE, Mamontova TV, Mikityuk MV, et al. The effect of fullerene C60 on the functional activity of phagocytic cells. Experimental and Clinical Pharmacology. 2011;74(6):26–29. (In Russ.) doi: 10.30906/0869-2092-2011-74-6-26-29 EDN: TNJZIFAndreev I, Petrukhina A, Garmanova A, et al. Penetration of fullerene C60 derivatives through biological membranes. Fullerenes, Nanotubes, and Carbon Nanostructures. 2008;16(2):89–102. doi: 10.1080/15363830701885831 EDN: LLJKIZBosi S, Da Ros T, Spalluto G, Prato M. Fullerene derivatives: an attractive tool for biological applications. Eur J Med Chem. 2003;38(11-12):913–923. doi: 10.1016/j.ejmech.2003.09.005Roursgaard M, Poulsen SS, Kepley CL, et al. Polyhydroxylated C60 fullerene (fullerenol) attenuates neutrophilic lung inflammation in mice. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2008;103(4):386–388. doi: 10.1111/j.1742-7843.2008.00315.xDeguchi Sh, Mukai SA. Top-down preparation of dispersions of C60 nanoparticles in organic solvents. Chem Lett. 2006;35(4):396–397. doi: 10.1246/cl.2006.396 EDN: XPDWYHGupta SK, Dhawan A, Shanker R. In silico approaches: prediction of biological targets for fullerene derivatives. J Biomed Nanotech. 2011;7(1):91–92. doi: 10.1166/jbn.2011.1217Fujii-Kuriyama Y, Mimura J. Molecular mechanisms of AhR functions in the regulation of cytochrome P450 genes. Biochem Biophys Res Commun. 2005;338(1):311–317. doi: 10.1016/j.bbrc.2005.08.162Andreev S, Purgina D, Bashkatova E, et al. Study of fullerene aqueous dispersion prepared by novel dialysis method: simple way to fullerene aqueous solution. Fullerenes Nanotubes and Carbon Nanostructures. 2015;23(9):792–800. doi: 10.1080/1536383X.2014.998758 EDN: TWXIEXGharbi N, Pressac M, Hadchouel M, et al. Fullerene is a powerful antioxidant in vivo with no acute or subacute toxicity. Nano Lett. 2005;5(12):2578–2585. doi: 10.1021/nl051866b EDN: LQQJGLShershakova NN, Andreev SM, Tomchuk AA, et al. Wound healing activity of aqueous dispersion of fullerene C60 produced by “green technology”. Nanomedicine. 2023;47:102619. doi: 10.1016/j.nano.2022.102619 EDN: KUQAEOShershakova N, Baraboshkina E, Andreev S, et al. Anti-inflammatory effect of fullerene C60 in a mice model of atopic dermatitis. J Nanobiotechnol. 2016;14:8. doi: 10.1186/s12951-016-0159-z EDN: VFVUPHAndreev SM, Bashkatova EN, Purgina DD, et al. Fullerenes: biomedical aspects. Immunologiya. 2015;36(1):57–61. (In Russ.) EDN: TNIIGPРуководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть Первая / под ред. А.Н. Миронова, Н.Д. Бунятян, А.Н. Васильева, и др. Москва: Гриф и К, 2012. 944 с. ISBN: 978-5-8125-1466-3Руководство по содержанию и использованию лабораторных животных / под ред. И.В. Белозерцевой, М.С. Красильщиковой. 8-е изд. М.: ИРБИС, 2017. 336 с. ISBN: 978-5-9909917-0-5Kovaleva EV, Rybalkin SP, Shangaraeva VA, et al. Study of reproductive toxicity of the recombinant allergy vaccine for the treatment of allergy to birch pollen and cross-related allergens. Immunologiya. 2023;44(6):721–730. (In Russ.) doi: 10.33029/0206-4952-2023-44-6-721-730 EDN: HHPANSHalken S, Larenas-Linnemann D, Roberts G, et al. EAACI guidelines on allergen immunotherapy: prevention of allergy. Pediatr Allergy Immunol. 2017;28(8):728–745. doi: 10.1111/pai.12807Krishna SS, Farhana SA, TPA, et al. Modulation of immune response by nanoparticle-based immunotherapy against food allergens. Front Immunol. 2023;14:1229667. doi: 10.3389/fimmu.2023.1229667 EDN: PQLDRQRyan JJ, Bateman HR, Stover A, et al. Fullerene nanomaterials inhibit the allergic response. J Immunol. 2007;179(1):665–672. doi: 10.4049/jimmunol.179.1.665Шершакова Н.Н. Фуллерен C60: механизм биологической активности и разработка подходов к терапии заболеваний, связанных с окислительным стрессом: автореф. дис. … д-ра биол. наук: 3.2.7 — Иммунология. Москва: ФГБУ «ГНЦ «Институт иммунологии», 2024. 48 с. EDN: QCAGPVTakahashi M, Kato H, Doi Y, et al. Sub-acute oral toxicity study with fullerene C60 in rats. J Toxicol Sci. 2012;37(2):353–361. doi: 10.2131/jts.37.35338 EDN: PHPPSTЧернух А.М., Александров П.Н. О тератогенном действии химических (лекарственных) веществ. Москва: Медицина, 1969. 176 с.Юшков Б.Г., Корнева Е.А., Черешнев В.А. Понятие нормы в физиологии и патологии. Физиологические константы лабораторных животных. Екатеринбург: УрО РАН, 2021. 864 с. ISBN: 978-5-7691-2542-3 EDN: XHQGVOAliverti V, Bonanomi L, Giavini E, et al. The extent of fetal ossification as an index of delayed development in teratogenic studies on the rat. Teratology. 1979;20(2):237–242. doi: 10.1002/tera.1420200208Физические, биохимические и биометрические показатели нормы экспериментальных животных. Справочник / под ред. В.Г. Макарова, М.Н. Макаровой. Санкт-Петербург: Изд-во «Лема», 2013. 116 с. ISBN: 978-5-98709-619-2Guidance document on mammalian reproductive toxicity testing and assessment. OECD Environment, Health and Safety Publications. Series on Testing and Assessment [Internet]. 2008;43. Available from: https://www.oecd.org/en/publications/2008/07/guidance-document-on-mammalian-reproductive-toxicity-testing-and-assessment_02d2bf6d.html