Professor at the Department of Molecular Pharmacology and Radiobiology, MD, PhD, Professor
профессор кафедры молекулярной фармакологии и радиобиологии, доктор медицинских наук, профессор
Differences between individual antihistamines are determined by such pharmacokinetic properties as the rate and completeness of absorption, half-life, the participation of hepatic and renal mechanisms of elimination from the body. Pharmacodynamic features of the antihistamine include selectivity and affinity for histamine H1-receptors and the presence of central effects. The mechanisms of the development of unwanted drug interactions with second-generation antihistamines are analyzed in detail. Three levels of interaction have been identified: 1) hepatic enzymes of the P450 system; 2) membrane carriers of organic anions (OATP) – transport proteins on the sinusoidal membrane of hepatocytes and the luminal membrane of the epithelium of the proximal nephron tubule; 3) P-glycoprotein (Pgp, ABCB1-protein) of epithelial cells of the small intestine – the area of absorption of oral forms of antihistamines, the epithelium of the proximal tubule and the BBB (blood-brain barrier). The emphasis is made on the description of the dependence of the pharmacological profile of antihistamines on its chemical structure. The “elasticity” of the bilastine molecule, the ability to induce a change in conformation underlies the high complementarity of bilastine to the recognition site of the H1-receptor which is a high affinity. Experimental evaluation confirms this conclusion: the dissociation constant (Dс) of the bilastin-receptor complex is in the nM concentration range. The bilastine molecule, as a representative of antihistamines with zwitterionic properties, carries both a positive and a negative charge at a physiological pH, making it difficult for its penetration into the brain. The peculiarities of the chemical nature of the bilastine molecule are reflected in the specific pharmacological profile of AGP. In vitro studies have shown a high specific affinity of bilastine for H1-receptors with a very low affinity for other histamine receptors (H2, H3, H4), serotonin, bradykinin, muscarinic and adrenergic receptors). According to this indicator, bilastine is 3 times higher than cetirizine and 5 times higher than fexofenadine. Bilastine is practically not metabolized in the body and is excreted mainly unchanged, and also does not have a cardiotoxic effect. Bilastine is well tolerated; as a therapeutic dose it has a less pronounced sedative potential compared to other second-generation antihistamines.
Различия между отдельными антигистаминными препаратами (АГП) определяются такими фармакокинетическими свойствами, как скорость и полнота абсорбции, период полувыведения, участие печеночных и почечных механизмов элиминации из организма. Фармакодинамические особенности антигистаминного средства включают селективность и аффинитет по отношению к Н1-рецепторам гистамина, наличие центральных эффектов. Подробно разбираются механизмы развития нежелательных лекарственных взаимодействий АГП II поколения. Выделено три уровня взаимодействия: 1) печеночные ферменты системы Р450; 2) мембранные переносчики органических анионов (ОАТР) – транспортные белки на синусоидальной (базолатернальной) мембране гепатоцитов и люминальной мембране эпителия проксимального канальца нефрона; 3) Р-гликопротеин (Рgp, ABCB1-белок) эпителиоцитов тонкого кишечника – область абсорбции пероральных форм АГП, эпителий проксимального канальца и гематоэнцефалический барьер. Особое место отведено описанию зависимости фармакологического профиля АГП от их химической структуры. «Эластичность» молекулы биластина, способность к индуцированному изменению конформации, лежит в основе высокой комплементарности биластина к узнающему сайту Н1-рецептора – высокому аффинитету. Экспериментальная оценка подтверждает этот вывод: константа диссоциации (Кд) комплекса биластин-рецептор находится в диапазоне наномолярных концентраций. Молекула биластина как представителя АГП со свойствами цвиттер-иона несет одновременно положительный и отрицательный заряд при физиологическом значении pH, затрудняя его проникновение в мозг. Особенности химической природы молекулы биластина нашли отражение в специфическом фармакологическом профиле АГП. В исследованиях in vitro показана высокая специфическая аффинность биластина к Н1-рецепторам при очень низкой аффинности к другим рецепторам гистамина (Н2, Н3, Н4), серотонина, брадикинина, М-холино- и адренорецепторам. По данному показателю биластин в 3 раза превосходит цетиризин и в 5 раз – фексофенадин. Биластин практически не метаболизируется в организме и экскретируется в основном в неизмененном виде, а также не обладает кардиотоксическим эффектом. Биластин обладает хорошей переносимостью. В терапевтической дозе он обладает менее выраженным седативным потенциалом по сравнению с другими АГП II поколения.