Russian Journal of AllergyRussian Journal of AllergyРоссийский Аллергологический Журнал1810-88302686-682XPublishing House ABV Press13410.36691/RJA134ArticlesСтатьиResearch ArticleFeatures of in vivo diagnostics of delayed drug hypersensitivity to beta-lactamsОсобенности диагностики in vivo лекарственной аллергии, протекающей по замедленному типу, на бета-лактамыRomanovaT SРомановаТатьяна Сергеевна

врач аллерголог-иммунолог, научный сотрудник отделения иммунопатологии.

ts_romanova@mail.ruMyasnikovaT NМясниковаТатьяна Николаевна

кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения иммунопатологии.

LatyshevaT VЛатышеваТатьяна Васильевна

Заслуженный врач России, профессор, доктор медицинских наук, руководитель отделений иммунопатологии и интенсивной терапии, анестезиолог-реаниматолог.

NRC Institute ofImmunology FMBA of RussiaФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России15082018154VOL 15, NO4 (2018)ТОМ 15, №4 (2018)304210032020Copyright ©; 2018, Pharmarus Print MediaCopyright ©; 2018, Фармарус Принт Медиа2018Pharmarus Print MediaФармарус Принт Медиаhttps://rusalljournal.ru/raj/article/view/134

Background. Beta-lactams are the most widely used group of antibacterial agents. They are used for treating of infectious complications of varying severity, including urgent situations. The exclusion of the entire beta-lactam group not only leads to a significant increase in the cost of treatment, length of hospitalization and the formation of resistance of the flora to alternative antibiotics, but also may be life threatening in some cases. Therefore, correct diagnosis and establishement of the offending medication can prevent the development of allergic reactions and to avoid unreasonable lifelong bans on the use of certain medications, which often lead to a decrease of the effectiveness of treatment and increase its cost. The aim of the study was to develop the diagnostic and management algorithm and of of patients with presumptive diagnosis of delayed drug hypersensitivity to beta-lactams. Materials and methods. A comprehensive in-depth examination, including in vivo tests with beta-lactams was done in 53 patients (37 - 70% women, and 16 - 30% men) with a presumptive diagnosis of delayed drug hypersensitivity to beta-lactams. The minimum age at the time of the reaction was 4 years, the maximum age was 86 years, the average age was 37 years,the median was 38,5 years old. The minimum age at the time of testing was 6 years, the maximum age was 89 years, the average age was 44 years, median was 44 years old. Results. In the group of patients with delayed drug hypersensitivity to beta-lactams (n=21) the diagnosis was confirmed by skin testing in 19 (90,5%) patients, in 18 (85,7%) to aminopenicillins, and 1 (4,8%) to ceftriaxone. In 2 (9,5%) cases, the diagnosis was established using a drug provocation test: for amoxicillin (4,8%) and for ceftriaxone (4,8%). According to the obtained data, the specificity of skin tests for the diagnostics of delayed drug hypersensitivity to beta-lactams was 100%. In case of delayed drug hypersensitivity to aminopenicillins, the sensitivity of skin tests was 94,7%, the negative predictive value of skin tests was 93,7%, the overall accuracy of skin testing was 97%, and the incidence of false-negative results was 5,3%. Conclusion. Skin testing is promising and safe in the diagnositics of delayed drug hypersensitivity to beta-lactams. It allows to exclude unreasonable contraindications for the use of beta-lactams, thereby increasing the effectiveness of treatment while reducing economic costs.

Обоснование. Антибактериальные препараты группы бета-лактамов (бета-лактамы) - наиболее широко применяемая группа антибактериальных средств. Они используются для лечения инфекционных осложнений различной степени тяжести, в том числе в ургентных ситуациях. Исключение из применения всей группы бета-лактамов приводит не только к значительному повышению стоимости лечения, увеличению длительности госпитализации и формированию резистентности флоры к альтернативным антибиотикам, но в некоторых случаях может быть и жизненно опасным. Поэтому правильно поставленный диагноз и установленный причинно-значимый лекарственный препарат позволяют профилактировать развитие повторных аллергических реакций и избежать необоснованных пожизненных запретов на применение тех или иных лекарственных средств, которые зачастую приводят к снижению эффективности лечения и увеличению его стоимости. Цель работы. Разработка алгоритма обследования и тактики ведения пациентов с предположительным диагнозом «лекарственная аллергия замедленного типа на бета-лактамы». Материалы и методы. Проведено комплексное углубленное обследование, включая тесты in vivo с бета-лактамами, 53 пациентов с предположительным диагнозом «лекарственная аллергия замедленного типа на бета-лактамы». Из них 37 (70%) женщин, 16 (30%) мужчин. Минимальный возраст на момент развития реакции был 4 года, максимальный - 86 лет, средний возраст составил 37 лет. Медиана - 38,5 года. Минимальный возраст на момент тестирования - 6 лет, максимальный возраст - 89 лет, средний возраст - 44 года. Медиана - 44 года. Результаты. В группе больных с лекарственной аллергией замедленного типа на бета-лактамы (n=21) диагноз подтвержден результатами кожного тестирования у 19 (90,5%) человек, из них у 18 (85,7%) на аминопенициллины, у 1 (4,8%) на цефтриаксон. В 2 случаях диагноз установлен на основании результатов провокационного дозируемого теста: на амоксициллин (4,8%) и на цефтриаксон (4,8%). Специфичность кожных проб для диагностики лекарственной аллергии замедленного типа на бета-лактамы составила 100%. При лекарственной аллергии замедленного типа на аминопенициллины чувствительность кожных проб составила 94,7%, отрицательная предсказательная ценность кожных проб - 93,7%, общая точность кожного тестирования - 97%, частота ложноотрицательных результатов - 5,3%. Заключение. Проведение кожного тестирования является перспективным и безопасным в диагностике лекарственной аллергии замедленного типа на бета-лактамы. Оно позволяет исключить необоснованные противопоказания для применения бета-лактамов, тем самым повысить эффективность лечения при снижении экономических затрат.

delayed drug hypersensitivitybeta-lactamsskin testingdrug provocation testsensitivityspecificityлекарственная аллергия замедленного типабета-лактамыкожное тестированиепровокационный дозируемый тестчувствительностьспецифичностьTorres MJ. The complex clinical picture of beta-lactam hypersensitivity: penicillins, cephalosporins, monobactams, carbapenems, and clavams. Med Clin North Am. 2010;94(4):805-820. DOI: 10.1016/j.mcna.2010.04.006.Pichichero ME, Zagursky R. Penicillin and Cephalosporin allergy. Ann Allergy Asthma Immunol. 2014;112(5):404-412. DOI: 10.1016/j.anai.2014.02.005.Park M, Marcus P, Matesic D, Li JT Safety and effectiveness of a preoperative allergy clinic in decreasing vancomycin use in patients with a history of penicillin allergy. Ann Allergy, Asthma & Immunology. 2006;97(5):902-906. DOI: 10.1016/ s1081-1206(10)61100-3.Macy E, Contreras R. Health care use and serious infection prevalence associated with penicillin «allergy» in hospitalized patients: A cohort study. J Allergy Clinical Immunol. 2006;133(3):790-796. DOI: 10.1016/j.jaci.2013.09.021.Клиническая аллергология: Руководство для практических врачей. Под ред. Р.М. Хаитова. М.: Медпресс-информ. 2002:623 [Clinical allergology: The management for practical doctors. Khaitov RM. Moscow: Medpress-inform, 2002:623 (In Russ.)].Gamboa PM. The epidemiology of drug allergy-related consultations in Spanish Allergology Services: AlergoRgica -2005. J Investig Allergol Clin Immunol. 2009;(19):45-50. DOI: 10.18176/jiaci.Gomes E, Cardoso MF, Praca F, Gomes L, Marino E, Demoly P. Self-reported drug allergy in general adult Portuguese population. Clin Exp Allergy. 2004;34(10):1597-1601. DOI: 10.1111/j.1365-2222.2004.02070.x).Mockenhaupt M, Norgauer J. Cutaneous adverse drug reaction: Stevens-Johnson syndrome and Toxic epidermal necrolysis. Allergy Clin Immunol Int. 2002;14(4):143-150. DOI: 10.1027/0838-1925.14.4.143.Macy E, Poon KYT. Self-reported antibiotic allergy incidence and prevalence: age and sex effects. Am J Med. 2009;122(8):778е1-778е7. DOI: 10.1016/j.amjmed. 2009.01.034.Kardaun SH, Sekula P, Valeyrie-Allanore L, Liss Y, Chu CY Creamer D, SidoroffA et al. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS): an original multisystem adverse drug reaction. Results from the prospective RegiSCAR study. Br J Dermatol. 2013;(169):1071-1080. DOI: 10.1111/bjd.12501.Sidorof A, Dunant A, Viboud C, Halevy S, Bouwes Bavinck JN, Naldi L et al. Risk factors for acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP) - results of a multinational case-control study (EuroSCAR). Br J Dermatol. 2007;(157):989-996. DOI: 10.1111/j.1365-2133.2007.08156.x.Solensky R. Hypersensitivity reactions to beta-lactam antibiotics. Clin Rev Allergy Immunol. 2003;24(3):201-220. DOI: 10.1385/criai:24:3:201.Romano A, Viola M, Mondino C, Pettinato R, Di Fonso M, Papa G et al. Diagnosing nonimmediate reactions to pencillinis by in vivo tests. In Arch Allergy Immunol. 2002;129(2):169-174. DOI: 10.1159/000065876.Lammintausta K, Kortekangas-Savolainen O. The usefulness of skin test to prove drug hypersensitivity. Br J Dermatol. 2005;152(5):968-974. DOI: 10.1111/j.1365-2133.2005.06429.x.Phadial A, Antunez C, Blanca-Lopez N, Fernandez TD, Cornejo-Garcia JA, Mayorga C et al. Non-immediate reactions to betalactams: diagnostic value of skin testing and drug provocation test. Clin Exp Allergy. 2008;38(5):822-828. DOI: 10.1111/j.1365-2222.2008.02961.x.Terrados S, Blanca M, Garcia J, Vega JM, Torres MJ et al. Non-immediate reactions to betalactams: prevalence and role ofthe different penicillins. Allergy. 1995;50(7):563-567. DOI: 10.1111/j.1398-9995.1995.tb01200.x.Macy E, Schatz M, Lin C, Poon KY The falling rate ofpositive penicillin skin tests from 1995 to 2007. Perm J. 2009;13(2):12-18. DOI: 10.7812/tpp/08-073.Torres MJ, Sanchez-Sabaté E, Alvarez J, Mayorga C, Fernandez J, Padial A, Cornejo-Garcia JA, Bellôn T Skin test evaluation in nonimmediate allergic reactions to penicillins. Allergy. 2004;59(2):219-224. DOI: 10.1046/j.1398-9995.2003.00308.x.Haan P, Bruynzeel DP, Van Ketel WG. Onset of penicillin rashes: relation between type of penicillin administered and type of immune reactivity. Allergy. 1986;41(1):75-78. DOI: 10.1111/j.1398-9995.1986.tb00279.x.Romano A, Blanca M, Torres MJ, Bircher A, Aberer W et al. Diagnosis of nonimmediate reactions to beta-lactam antibiotics. Allergy. 2004;59(11):1153-1160. DOI: 10.1111/j.1398-9995.2004.00678.x.Lin RY. A perspective on penicillin allergy. Arch Intern Med. 1992;152(5):930. DOI: 10.1001/archinte. 1992. 00400170020005.Mirakian R, Leech SC, Krishna MT, Richter AG, Huber PAJ, Farooque S, Khan N, Pirmohamed M, Clark AT, Nasser SM. Management of allergy to penicillins and other beta-lactams. John Wiley & Sons Ltd. 2015;45(2):300-327. DOI: 10.1111/ cea.12468.Buonomo A, Nucera E, Pecora V, Rizzi A, Pascolini L, Ricci AG, Colagiovanni A, Schiavino D. Cross-reactivity and Tolerability of Cefalosporins in patients with Cell-mediated allergy to penicillins. J Investig Allergol Clin Immunol. 2014;24(5):331-337.Har D, Solennsky R. Penicillin and Beta-lactam hypersensitivity. Immunol Allergy Clin N Am. 2017;37(4):643-662. DOI: 10.1016/j.iac.2017.07.001.Emine Vezir, Emine Dibek Misirliogu, Ersoy Civelek, Murat Capanoglu, Hakan Guvenir, Tayfur Ginis, Muge Toyran, Can N. Kocabasl. Direct oral provocation test in non-immediate mild cutaneous reactions related to beta-lactam antibiotics. Pediatric Allergy and Immunology. 2016;27(1):50-54. DOI: 10.1111/pai.12493.