Этиологическая диагностика острой лекарственной контактной аллергической реакции, возникшей при офтальмологической операции

Полный текст

АКТУАЛЬНОСТЬ

Постоянно растущее число лекарственных средств (ЛС) для лечения, диагностики и профилактики заболеваний сопровождается одновременным увеличением распространённости различных побочных эффектов фармакологических агентов. Неблагоприятные побочные реакции ЛС становятся всё более актуальной проблемой не только в связи с увеличением их числа, риском фатального исхода или инвалидизации больных с тяжёлыми лекарственно-индуцированными заболеваниями, но и вследствие трудностей в определении этиологии аллергии во многих случаях. Кроме того, отмечаются существенные сложности при ведении больных, если ЛС, подозреваемое в качестве причины реакции гиперчувствительности, является жизненно необходимым для продолжения терапии или предоперационной диагностики и фармакологической подготовки к операции.

Известно, что лекарственная аллергия определяется как нежелательная реакция гиперчувствительности к ЛС, в основе которой лежит иммунный ответ на лекарство. Выделяют два фенотипа лекарственной аллергии ― немедленный (реакция развивается в течение 1–6 часов после воздействия ЛС) и замедленный (симптомы манифестируют через 6 часов и более после введения лекарства). Немедленная лекарственная аллергия индуцируется антителами, замедленная ― сенсибилизированными Т-клетками. Каждый из фенотипов лекарственной аллергии может проявляться многообразными клиническими вариантами с вовлечением различных органов [1].

Лекарственная аллергия является одной из распространённых проблем клинической медицины, включая офтальмологию. Частота и тяжесть лекарственно-индуцированных поражений глаз непрерывно растут по мере увеличения арсенала активных ЛС [2]. При неоднократном использовании топических ЛС у сенсибилизированного пациента немедленная реакция начинается в течение 20–60 минут после введения препарата (острый лекарственный конъюнктивит, редко ― ангиоотёк, острая крапивница, анафилактический шок и др.). Отсроченный ответ развивается в течение суток. Контактная гиперчувствительность замедленного типа формируется в течение нескольких дней или недель, обычно при длительном местном применении ЛС. При глазных аллергических реакциях гиперчувствительность замедленного типа встречается наиболее часто ― в 90% случаев [3]. Типичным проявлением гиперчувствительности замедленного типа является аллергический контактный дерматит, к начальным симптомам которого относят эритему, отёк и инфильтрацию кожи век с последующим распространением воспаления на другие области лица [4].

К самым частым причинам контактной аллергии глаз традиционно относят аминогликозидные антибиотики, сульфаниламиды (сульфацетамид) и местные анестетики. Кроме действующих веществ, офтальмологические препараты содержат ряд вспомогательных субстанций, в том числе бензалкония хлорид, хлоргексидин и тиомерсал, обладающие сенсибилизирующими свойствами [3, 5, 6]. В последние годы регистрируется расширение списка наиболее значимых ЛС для развития контактной аллергии глаз, включающего фенилэфрин, тимолол, дорзоламид, латанопрост, топические кортикостероиды и кетотифен [4, 6].

Мидриатические глазные капли (например, антихолинергик тропикамид и симпатомиметик фенилэфрин) широко используются в офтальмологии: в первую очередь, при диагностических процедурах, перед хирургическими и лазерными операциями, а также для лечения некоторых заболеваний глаз. Отмечается, что в целом аллергия на мидриатики встречается в 6% случаев от общего числа реакций, связанных с глазными каплями [7].

Местные анестетики в офтальмологии предназначены для проведения диагностических и лечебных процедур, требующих быстрой и непродолжительной анестезии: кратковременные хирургические вмешательства на роговице и конъюнктиве, удаление инородных тел, а также тонометрия, тоноскопия и др. Эти ЛС давно известны своими контактными сенсибилизирующими свойствами, в первую очередь препараты из группы сложных эфиров ― прокаин (Новокаин) и проксиметакаин (Алкаин), в меньшей степени оксибупрокаин (Инокаин), а также амидное производное лидокаин [6].

При офтальмологических операциях, включая диагностический период непосредственно перед хирургическим вмешательством, существует необходимость одновременного или последовательного применения нескольких препаратов, каждый из которых может стать причиной неблагоприятной лекарственной реакции с развитием разнообразных клинических симптомов.

Для определения этиологии лекарственной аллергии в первую очередь тщательно собирают фармакологический анамнез, но если интерпретация данных затруднена, что нередко бывает на фоне полипрагмазии, то переходят к следующим этапам. Существуют лабораторные методы диагностики для определения разных типов лекарственной аллергии, однако их чувствительность и специфичность оценивается экспертами неоднозначно, и поэтому они пока не рекомендованы для широкого использования. В реальной клинической практике на втором этапе применяют кожные пробы с «подозреваемым» ЛС: при немедленном клиническом фенотипе ― прик-тест, при его отрицательном результате ― внутрикожный тест; при замедленном клиническом фенотипе ― аппликационный и внутрикожный тест. Показания и противопоказания к выбору того или иного теста, правила проведения, необходимые лекарственные формы и концентрации препаратов представлены в современных руководствах и рекомендациях [8–10]. Провокационный дозируемый тест традиционно считают золотым стандартом специфической диагностики, однако в подавляющем большинстве случаев тест проводится не столько для подтверждения, сколько для исключения лекарственной аллергии, т.е. тогда, когда возникновение реакции маловероятно [8, 9]. Следует отметить, что при лекарственных аллергических заболеваниях глаз даже небольшая вероятность положительного результата провокации может привести к серьёзным последствиям.

Приводим собственное наблюдение острой контактной аллергической реакции во вводном периоде операции по поводу катаракты с последующим определением причины лекарственной аллергии с помощью кожных тестов.

ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ

О пациенте

Пациент К., 72 года, впервые прооперирован по поводу катаракты правого глаза 3 года назад, нежелательных реакций на ЛС тогда не отмечал.

Из анамнеза. 05.04.2022 планировалось оперативное лечение катаракты левого глаза, непосредственно перед операцией в левый глаз введены капли Мидримакс (комбинация фенилэфрина 50 мг/мл и тропикамида 8 мг/мл) и Инокаин (оксибупрокаин 4 мг/мл), через несколько минут появились отёк левого века и мягких тканей в периорбитальной области, гиперемия конъюнктивы, зуд, слезотечение. Операция была отменена и пациент направлен на консультацию к аллергологу-иммунологу. Так как сохранялись выраженные явления конъюнктивита и блефарита, был проведён 5-дневный курс лечения преднизолоном в дозе 30 мг внутрь, а также назначен цетиризин по 10 мг, в глаза ― капли олопатадин в течение недели.

После купирования симптомов конъюнктивита и блефарита вновь обратился к офтальмологу, которым рекомендовано проведение лекарственных проб для выявления причины аллергии и определения безопасных ЛС для вводного периода операции. Врач-офтальмолог составил список препаратов, которые обычно используются для предоперационной подготовки: местные анестетики оксибупрокаин (Инокаин), или проксиметакаин (Алкаин), или лидокаин; мидриатики тропикамид, фенилэфрин (Ирифрин) или комбинированный препарат Мидримакс.

Из медицинской документации известно, что пациент страдает неаллергической бронхиальной астмой с поздним дебютом (диагноз поставлен 12 лет назад). Базисная терапия: будесонид/формотерол 160/4,5 мкг по 1 дозе 2 раза в день. Астма имеет контролируемое течение, обострений в течение последнего года не было. По данным спирометрии, функция внешнего дыхания не нарушена. Второе фоновое заболевание ― гипертоническая болезнь, контролируемая лозартаном в дозе 50 мг и индапамидом в дозе 2,5 мг.

В прошлом неблагоприятных лекарственных реакций на какие-либо препараты не отмечалось.

Личный и семейный анамнез по атопии не отягощён. Аллергологическое обследование со стандартной панелью респираторных аллергенов сенсибилизации не выявило.

04.05.2022 госпитализирован в отделение аллергологии и иммунологии Иркутской городской клинической больницы № 10 для проведения проб с необходимыми офтальмологическими ЛС.

Результаты физикального, лабораторного и инструментального исследования

Данные объективного обследования свидетельствовали об отсутствии противопоказаний для аллергодиагностки с ЛС: симптомы острого блефароконъюнктивита отсутствовали, признаков бронхиальной обструкции не было, сатурация 98%, артериальное давление и частота сердечных сокращений в норме. В общем и биохимическом анализах крови и анализе мочи ― без отклонений от нормы. При электрокардиографии патологии, являющейся препятствием для лекарственных проб, не обнаружено. Препаратов, которые могли бы повлиять на результаты кожных тестов, не принимал.

Тестирование с лекарственными препаратами

После получения от пациента информированного добровольного согласия проведено кожное тестирование с ЛС в соответствии с современными рекомендациями [8–10].

Учитывая, что клиническая картина аллергической реакции была характерна для немедленного фенотипа, тестирование начато с прик-тестов с неразведёнными глазными каплями. В первый день была выполнена проба с Мидримаксом (фенилэфрин 50 мг/мл + тропикамид 8 мг/мл), Инокаином (оксибупрокаин 4 мг/мл) и Ирифрином (фенилэфрин 25 мг/мл). Через 20 минут реакция на гистамин положительная в виде волдыря и гиперемии, на все глазные капли ― отрицательная. Далее оценивалась отсроченная реакция: первые признаки положительного кожного ответа появились через 12 часов и достигли максимума в течение 24 часов. На рис. 1 видны папулы диаметром 15 мм и 12 мм в местах введения Мидримакса и Ирифрина и отсутствие реакции на Инокаин через 24 часа. Глазных и системных симптомов не было. Через 72 часа наблюдалось уменьшение размеров папул.

 

Рис. 1. Результаты прик-теста с возможными причинно- значимыми препаратами. Оценка отсроченной реакции через 24 часа. Положительный результат с препаратом Мидримакс (тропикамид+фенилэфрин) ― папула диаметром 15 мм. Отрицательный результат с препаратом Инокаин (оксибупрокаин). Положительный результат с препаратом Ирифрин (фенилэфрин) ― папула диаметром 12 мм. (Фото из архива авторов). / Fig. 1. Prick test results with possible causal drugs. Late reaction score at 24 hours. A positive result with the drug Midrimax (tropicamide+phenylephrine) ― a papule with a diameter of 15 mm. Negative result with the drug Inocaine (oxybuprocaine). A positive result with the drug Irifrin (phenylephrine) ― a papule with a diameter of 12 mm. (Photo from the authors’ archive).

 

Спустя сутки после первых проб на другой руке был проведён прик-тест с тропикамидом (второй компонент препарата Мидримакс): использовались глазные капли в концентрации 10 мг/мл. Через 20 минут реакция на гистамин положительная, на тропикамид ― отрицательная (рис. 2). Последующая оценка отсроченного и замедленного кожного ответа в течение 72 часов дала отрицательный результат. Глазных и системных симптомов не было.

 

Рис. 2. Отрицательный результат прик-теста с тропикамидом через 20 минут. (Фото из архива авторов). / Fig. 2. Negative Tropicamide prick test after 20 minutes. (Photo from the authors’ archive).

 

Выполнен также прик-тест с альтернативным фенилэфрину альфа-адреномиметиком тетризолином (Визин Классический 0,5 мг/мл). Немедленная, отсроченная и замедленная реакции отсутствовали. Глазных и системных симптомов не было.

Общая оценка результатов прик-теста с исследуемыми препаратами представлена в табл. 1.

 

Таблица 1. Результаты прик-теста с исследуемыми препаратами в разные временные интервалы / Table 1. Prick test results with study drugs at different time intervals

Исследуемые препараты	Реакция
	Немедленная (20 мин)	Отсроченная (в течение 24 ч)	Замедленная (через 48–72 ч)
Мидримакс (тропикамид+фенилэфрин)	Отрицательная	Положительная	Уменьшение размера папулы
Фенилэфрин	Отрицательная	Положительная	Уменьшение размера папулы
Тропикамид	Отрицательная	Отрицательная	Отрицательная
Оксибупрокаин	Отрицательная	Отрицательная	Отрицательная
Тетризолин	Отрицательная	Отрицательная	Отрицательная

 

Диагноз

Учитывая клиническую картину реакции гиперчувствительности и результаты прик-теста, был поставлен диагноз: «Острый лекарственный аллергический конъюнктивит, блефарит. Аллергия к фенилэфрину».

Исход и результаты последующего наблюдения

Даны рекомендации по исключению применения глазных капель фенилэфрина как в виде монопрепаратов (Ирифрин, Мезатон и др.), так и в комбинации с другими ЛС (Мидримакс, Феникамид, Аппамид Плюс).

Пациент также проинформирован, что фенилэфрин содержится и в других лекарственных формах для лечения различных заболеваний: интраназальные спреи и капли (Сопифрин и др.), ректальные суппозитории (Релиф и др.), растворы для парентерального введения (Мезатон, Стелфрин и др.). Фенилэфрин входит в состав большого числа многокомпонентных препаратов для лечения простуды как системного, так и местного действия (АнтиФлу, Колдакт, Колдрекс, Виброцил и многие другие). На руки пациенту выдана соответствующая памятка.

Даны рекомендации врачу-офтальмологу о необходимости исключения фенилэфрина при дальнейшем ведении пациента. Во вводном периоде повторной операции использовались препараты, к которым отсутствовала сенсибилизация: мидриатик антихолинергического действия тропикамид и местный анестетик оксибупрокаин. Операция и послеоперационный период протекали без осложнений.

ОБСУЖДЕНИЕ

Фенилэфрин является симпатомиметическим амином, оказывает прямое стимулирующее действие преимущественно на α-адренорецепторы и обладает выраженным сосудосуживающим действием, объясняющим его частое применение в различных областях клинической медицины. В офтальмологии фенилэфрин широко используется как мидриатик, в то же время в последние годы он характеризуется как активный сенсибилизирующий агент и поэтому становится всё более частой причиной глазных аллергических контактных реакций [7].

Время развития иммунного ответа на глазные капли фенилэфрина и клинические проявления (фенотипы) аллергии у разных больных могут существенно отличаться. Так, кроме острого блефароконъюнктивита более часто встречается аллергический контактный дерматит век и лица с замедленным развитием, также описаны редкие случаи кератоконъюнктивита, в том числе с молниеносным тяжёлым течением [6, 7, 11, 12].

Обращает на себя внимание высокая частота сенсибилизации к фенилэфрину у пациентов, получающих инъекции препаратов моноклональных антител к эндотелиальному фактору роста в стекловидное тело глаза. При выявлении причины контактной аллергии глаз, нередкой у этих больных, аппликационный тест с фенилэфрином оказался положительным в 56% случаев и наблюдался значительно чаще, чем с другими возможными причинно-значимыми агентами. Предполагается, что у пациентов возникает сенсибилизация из-за частого использования фенилэфрина при купировании осложнений во время повторных интравитреальных инъекций и последующих диагностических манипуляций с применением мидриатиков [13].

Необходимо помнить и о возможности аллергической реакции на фенилэфрин при его пероральном применении. Так, опубликовано наблюдение анафилаксии при лечении простуды многокомпонентным препаратом, содержащим парацетамол, хлорфенирамин и фенилэфрин. Аллергия к фенилэфрину была подтверждена провокационным пероральным тестом [14]. Другая ситуация ― развитие фиксированной эритемы при повторном приёме комбинации ацетилсалициловой кислоты, хлорфенирамина, фенилэфрина и аскорбиновой кислоты. В этом случае аллергия к фенилэфрину доказана с помощью аппликационного теста, в то время как с тремя другими компонентами препарата проба была отрицательной [15].

Возвращаясь к вопросу контактной аллергии на глазные капли фенилэфрина, следует отметить исследование, в котором было показано, что реакция на фенилэфрин наиболее часто наблюдалась у людей с катарактой и глаукомой (вследствие большого числа манипуляций с использованием мидриатиков) [4]. Этот факт может объяснить развитие сенсибилизации к фенилэфрину и у нашего пациента, который ранее уже был прооперирован по поводу катаракты, и в последние 3 года ему неоднократно проводились диагностические процедуры с медикаментозным мидриазом.

В представленном нами наблюдении отмечалась интересная картина положительного прик-теста с фенилэфрином (как в составе Мидримакса, так и в однокомпонентном препарате Ирифрине). Клинические проявления аллергической реакции в ответ на введение Мидримакса перед операцией соответствовали немедленному фенотипу (возникновение конъюнктивита и отёка мягких тканей периорбитальной области в течение нескольких минут). Вполне ожидаемо было бы получить положительную немедленную кожную пробу (волдырь и гиперемия через 20 минут), однако ответ был отсроченным (постепенное образование папулы в интервале 12–24 часов). В уже цитированной работе [7] приводится похожий случай быстрого развития блефароконъюнктивита после одновременного введения глазных капель фенилэфрина, тропикамида и оксибупрокаина и замедленный (через 72 часа) положительный результат прик-теста и внутрикожного теста с фенилэфрином. Можно согласиться с авторами, которые объясняют этот факт замедленным всасыванием фенилэфрина в коже предплечья в сравнении с конъюнктивой и тонкой кожей век.

Несмотря на возможность отсроченной или замедленной реакции на прик-тест, а также вероятность получить отрицательный ответ, тем не менее при подозрении на лекарственную аллергию немедленного типа всегда рекомендуется начинать кожное тестирование именно с этой пробы, как более специфичной и безопасной, чем внутрикожный тест. Достоинством кожных прик-тестов является и то, что для их выполнения можно использовать любые формы ЛС и применять в неразведённом виде (как есть). В последние годы прик-тест используют не только при немедленной лекарственной аллергии, но и в некоторых случаях гиперчувствительности замедленного типа с получением положительного результата [10].

В нашем наблюдении ещё два аспекта требуют обсуждения. Первый: по-видимому, несколько больший размер папулы в месте введения Мидримакса в сравнении с Ирифрином связан с тем, что в первом случае концентрация фенилэфрина в официнальном препарате составляла 50 мг/мл, а во втором ― 25 мг/мл. Второй закономерный вопрос, не могла ли быть причиной острой клинической реакции аллергия не на действующее вещество, а на консервант? Во всех протестированных глазных каплях присутствовал бензалкония хлорид, поэтому положительный результат прик-теста только на те препараты, в которых был фенилэфрин, свидетельствует об отсутствии сенсибилизации к бензалкония хлориду у нашего пациента.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Контактная аллергия глаз связана с большим числом ЛС, среди которых в последние годы нередко отмечается фенилэфрин, имеющий широкий спектр показаний в офтальмологии. Применение фенилэфрина в виде глазных капель может быть причиной острого блефароконъюнктивита, аллергического контактного дерматита кожи век и лица с замедленным развитием, а в редких случаях фульминантного кератоконъюнктивита. При лечении болезней глаз, диагностических манипуляциях, а также во вводном периоде офтальмологических операций, как правило, одновременно вводится несколько препаратов. В условиях полипрагмазии даже самым тщательным образом собранный фармакологический анамнез далеко не всегда позволяет определить причинно-значимый лекарственный аллерген. В таких случаях наиболее доступными, простыми в исполнении и в то же время информативными методами специфической диагностики аллергии служат кожные тесты. Начинают тестирование обычно с прик-теста: для его выполнения можно использовать любые формы ЛС и применять их в неразведённом виде, «как есть». После постановки прик-теста оценивают не только немедленный кожный ответ, но также отсроченный и замедленный, и только в случае отрицательного результата при немедленном клиническом фенотипе аллергии переходят к внутрикожному тесту.

В представленном случае выполнение прик-тестов с разными препаратами позволило определить фенилэфрин как причину аллергии во вводном периоде офтальмологической операции и рекомендовать круг безопасных ЛС для последующего ведения пациента.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении поисково-аналитической работы.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией). Наибольший вклад распределён следующим образом: И.И. Воржева ― поиск и анализ литературы по теме публикации, написание и редактирование текста статьи, наблюдение за лечебно-диагностическим процессом, отбор иллюстраций; И.В. Барахтенко ― курация пациента, поиск и анализ литературы по теме публикации, отбор иллюстраций.

Информированное согласие на публикацию. Пациент добровольно подписал информационное согласие на публикацию персональной медицинской информации и фотографий в обезличенной форме в «Российском аллергологическом журнале».

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. This article was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Authors’ contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work. I.I. Vorzheva ― search and analysis of literature on the topic of publication, writing the text of the article, editing the text of the article, supervision of the medical and diagnostic process, selection of illustrations; I.V. Barachtenko ― curation, search and analysis of literature on the topic of publication, selection of illustrations.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patient for publication of relevant medical information and photos within the manuscript in Russian Journal of Allergy.

Об авторах

Ирина Ивановна Воржева

Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования — филиал ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования»

Автор, ответственный за переписку.
Email: vorzheva.irina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9405-854X
SPIN-код: 4872-0998

канд. мед. наук, доцент

Россия, 664079, Иркутск, м-н Юбилейный-100

Ирина Владимировна Барахтенко

Иркутская городская клиническая больница № 10

Email: irina.barachtenko2011@gmail.com
ORCID iD: 0009-0008-7585-8948

заведующая отделением аллергологии и иммунологии

Россия, Иркутск

Список литературы

Дополнительные файлы