COMPLEX EVALUATION OF SERUM PERIOSTIN - NEW MARKER OF ALLERGIC INFLAMMATION AT UNCONTROLLED BRONCHIAL ASTHMA AT CHILDREN

Abstract

Full Text

Фенотипическая классификация астмы предполагает ее деление на атопическую (аллергическую) и неаллергическую. Внутри каждого фенотипа есть более мелкие кластеры, разделенные по ключевым цитокинам, ответственным за воспаление. Практическая значимость подобного подхода, заключена в персонализированной терапии больного на основании выявления медиаторов и воздействия на них моноклональными антителами и выборе раци ональной противовоспалительной терапии. В настоящее время в России широко применяются антитела (АТ) к IgE - омализумаб, АТ к ИЛ5 - реслизумаб. Проходит 3 фаза клинических исследований перспективного моноклонального АТ к ИЛ13 - лебрикизумаба. Маркером ИЛ13 ассоциированного воспаления является сывороточный периостин (СП) - белок продуцируемый фибробластами, сигнальная и структурная роль которого обсуждается в литературе Р оссийский.^Аллергический ^Журнал 55 Масальский С.С., Калмыкова А. С., Уханова О.П. последнее время [1, 2]. В последние годы пери - остин рассматривается не только как структурный белок, участвующий в субэпителиальном фиброзе при воспалении, но открыты специфические рецепторы к периостину на поверхности клеток, что требует проверки состоятельности гипотезы о СП как маркере воспаления и ремоделирования бронха у детей [4]. Кроме того, существуют данные, что СП коррелирует с активностью воспаления и имеет значимость для прогноза обострений и течения астмы [3]. Цель работы: на основании оценки клинико - функциональных и иммунологических показателей выявить факторы риска, ухудшающие течение бронхиальной астмы, доказать значимость периостина, как системного биомаркёра активности бронхиального Th2 - опосредованного воспаления и показать связь между его концентрацией и тяжестью течения астмы у детей школьного возраста. Метод: одноцентровое поперечное исследование пациентов с неконтролируемой БА и группы контроля. Выполнено обследование пациентов в соответствии со стандартом при БА, дополнительно определен сывороточный пе - риостин методом иммуноферментного анализа с помощью теста ELISA - Kit - for - Periostin - (POSTN) - E97339Hu производства Cloud - Clone corp. США, Хьюстон. Статистические данные обрабатывались в программе IBM SPSS 23. Применялась медиана и квартили Me [Q1; Q3], критерии Манна - Уитни (U), Краскела - Уолис - са (H), rs - корреляция по Спирмену, логистический регрессионный анализ. Объект исследования: 104 ребенка от 6 до 17 лет со средним возрастом 13,28 ± 2,75 лет. Группа пациентов с легкой БА составила 51 (49,0 %), со среднетяжелой - 24 (23,1%), контрольная группа без аллергической БА - 29 (27,9%) человек. Все дети с БА поступали с активными жалобами и имели неконтролируемое на момент осмотра течение. Результаты: Уровень СП у пациентов с бронхиальной астмой имел достоверные различия по сравнению с детьми без аллергических заболеваний: при БА концентрация периостина была от 0,17 до 22,26, с Me = 3,93 (1,94; 7,87) нг/мл; в группе контроля - 0,1 до 4,54, Me = 0,63 (0,25; 1,20) нг/мл (U = 205,5, Z = - 5,23, p = 0,001). Вероятно, отличия обусловлены повышенной активностью ИЛ13 ассоциированного воспаления у пациентов с астмой. В группах, разделенных по степени тяжести прослеживается четкий тренд на увеличение содержания СП в крови: при легкой БА - 3,14 (1,80; 5,42) нг/мл, при среднетяжелой - 5,71 (3,52; 10,53) нг/мл (различия значимы при p = 0,03). При сравнении медиан СП удалось установить, что в при легкой степени бронхиальной астмы периостин выше 3,93 нг/мл имели 39,2% пациентов, при среднетяжелой - 72% (p = 0,02). Примечательно, что в группах, разделенных по уровню контроля, измеренного с помощью теста АСТ25/АСТд, не получено достоверных различий в концентрации СП (p = 0,4), что может быть связано с субъективным восприятием своего заболевания у подростков. С целью объективизации жалоб при углубленном опросе было проанализировано количество обострений у детей за год. По количеству обострений в 2 группах пациентов с редкими и частыми обострениями уровень СП имел достоверные различия (U = 778,5, Z = 2,42, p = 0,016). В группе с обострениями < 2 /год - медиана сывороточного периостина равна 3,26 (1,79; 5,53) нг/мл, в группе с частыми обострениями (более 3 в год) наблюдались достоверно более высокие показатели 5,55 (3,31; 8,74) нг/мл. При проведении корреляционного анализа, выявлена слабая положительная связь между количеством обострений и уровнем периостина: rs = 0,299, p = 0,011. У детей с сезонными обострениями отмечено возрастание силы корреляционной связи: rs = 0,351, p = 0,014 (n = 48), у пациентов исключительно с пыльцевой сенсибилизацией корреляционная связь резко возрастала и составила rs = 0,581, p = 0,014 (n = 17). Данный феномен может быть связан с увеличением доли пациентов с высоким аллергическим Th2 ответом с преобладанием реакций немедленного типа при воздействии пыльцевого триггера. Вследствие чего кластер пациентов с пыльцевой сенсибилизацией представляется наиболее перспективным для дальнейших исследований. Очевидно, что более тяжелое течение БА с частыми обострениями сочетается повышением уровня СП. Степень тяжести заболевания, определенная на основе комплексной оценки жалоб, объема терапии, функции внешнего ды 56 Р оссийский Аллергический Журнал Комплексная оценка сывороточного периостина - нового маркера аллергического воспаления при неконтролируемой БА у детей хания, остается важным показателем, коррелирующим с концентрацией медиаторов воспаления. Влияние других факторов на уровень перио - стина установлено с помощью непараметрического критерия U. Отсутствие достоверных различий в группах по полу, возрасту, сезонности и триггера (пыльца и вирусы) вероятно свидетельствует о стабильном патогенезе воспаления, который формируется на ранних этапах заболевания и сохраняется независимо от других факторов, что позволяет использовать СП у пациентов с аллергической астмой независимо от причины обострений. Гипотеза о влиянии на процесс ремоделирования бронха в реальной практике может быть проверена с помощью анализа взаимного влияния концентрации СП и стажа заболевания. В группах легкой и среднетяжелой астмы, разделенных по длительности стажа с точкой отсечения 5 лет, не получено достоверных различий по уровню СП (p>0,05). Аналогичные отрицательные результаты показывает корреляционный и регрессионный анализы. Связь с функцией внешнего дыхания у пациентов с БА представляется интересной, но сложно проверяемой, учитывая высокие спиро - графические показатели у детей. Даже в период обострения значения ОФВ1 <80% были только у 25 % пациентов. Показатель ОФВ1/ФЖЕЛ (<90%) оказался более чувствительными и был снижен у 88,7% пациентов. В группах, разделенных по медиане СП, по показателю ОФВ1 достоверных различий не получено (х2=31,1, df = 1, p = 0,077). При анализе индекса Генслера распределение пациентов с СП выше медианы достоверно отличалось: в группе с ОФВ1/ФЖЕЛ >90% оказалось 4 ребенка (12,9%), в группе с обструктивным процессом - 27 детей (87,1%) (Х2=17,1, df = 1, p = 0,0001). Мы предполагаем, что уровень воспаления связан с изменениями функции внешнего дыхания, и связь СП с этой функцией - это еще одно доказательство применимости маркера в клинической практике. Предсказательная способность периостина сыворотки проверена методом логистической регрессии. Проверены модели с количеством обострений (>3 в год) и со среднетяжелым течением БА. Определение СП способно предсказать до 66,7% результатов модели «периостин - частые обострения» с отношением шансов (ОШ) 1,147 (ДИ 95% 1,016 - 1,295), p = 0,027, т.е. с повышением показателя СП на 1 нг/мл вероятность попасть в группу с частыми обострениями БА возрастает на =15%. Причем для группы с редкими обострениями точность прогноза достигает 91,7%. При предсказании среднетяжелой БА на долю периостина приходится до 20% изменчивости признака с возможностью предсказать до 74% правильных ответов (p=0,004). Итогом регрессии может служить повышение шансов среднетяжелой БА на 23% при увеличении показателя сывороточного периостина (ОШ= 1,23, ДИ 95% 1,07 - 1,42). Заключение. Появление сывороточного маркера аллергического воспаления - сывороточного периостина, открывает новые перспективы по объективизации информации и персонализации подхода к терапии. Выявление пула пациентов с ИЛ13 - зависимым фенотипом (на основании определения сывороточного периостина), позволяет использовать его в качестве предиктора обострений и более тяжелого течения астмы. Изучение молекулярного уровня патогенеза БА позволяет более глубоко понять механизмы хронического воспаления у детей и доказывает общность патогенеза с аллергической астмой взрослых. Общий эндотип воспаления делает потенциально эффективным применение моноклональных антител, разрабатываемых для взрослых пациентов, при аллергической бронхиальной астме у детей.