Adolescent with severe atopic dermatitis and comorbid joit disease: remission achievement by selective JAK1-inhibitor treatment

Full Text

АКТУАЛЬНОСТЬ

Распространённость атопического дерматита (АтД) — хронического воспалительного заболевания, типичными клиническими проявлениями которого выступают интенсивный зуд и экзематизация кожи, — заметно выше у детей (примерно 20%), чем у взрослых пациентов (до 10%) [1]. При этом сохранение клинических проявлений и рецидивы обострений АтД у подростков могут определять прогноз заболевания на десятилетия работоспособного возраста, приводить к снижению качества жизни, социализации и образовательных успехов [1].

Патогенез хронического воспаления при АтД включает нарушение барьерной функции эпидермиса и сложные взаимодействия различных иммунокомпетентных клеток [1, 2]. Биохимическим результатом этих процессов является синтез широкого спектра цитокинов, включая интерлейкины (interleukin, IL) 4, 13, 31, 33, тимический стромальный лимфопоэтин (thymic stromal lymphopoietin, TSLP) и др. Наличие широкого спектра клеточных участников и палитры молекулярных трансмиттеров, а также участие нервных клеток (рецепторы, связанные с G-белками, и каналы транзиторного рецепторного потенциала) обеспечивают поддержание локального синтеза провоспалительных медиаторов (пептид, связанный с геном кальцитонина, вещество P) [3]. Современные представления о патогенезе АтД поддерживают его гетерогенность, нередко наблюдаемую клинически в виде неодинаковой возрастной эволюции заболевания, разного вклада триггеров в развитие обострений (пищевая аллергия, стресс, инфекции), неоднородности ответа на наружную терапию и разных коморбидных внекожных заболеваний [1, 3].

Общим молекулярным звеном, участвующим в реализации влияния множества цитокинов, выступает система янус-киназ (Janus kinase, JAK) и белков передатчиков сигнала и активаторов транскрипции (signal transducer and activator of transcription, STAT), обеспечивающая внутриклеточную передачу сигнала в ядро клетки после активации поверхностных рецепторов мембраны аларминами, интерлейкинами или интерферонами. Описано четыре фосфорилирующих фермента из семейства JAK (JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2) и семь вариантов белка STAT; к внутриклеточной части каждого цитокинового рецептора присоединена своя комбинация этих молекул [1, 4]. Во всех клетках, участвующих в поддержании воспаления и зуда при АтД путём синтеза и обмена цитокинов, включая IL-4, IL-5, IL-13, IL-31, IL-22 и TSLP (врождённые лимфоидные клетки, лимфоциты, кератиноциты и сенсорные нейроны), неотъемлемой частью воспалительного каскада является сигнальный путь JAK-STAT [3, 4].

Традиционно терапия лёгких и среднетяжёлых форм АтД ограничивалась наружными препаратами. Для тяжёлых случаев до 2020 года применяли системные кортикостероиды и, как «терапию отчаяния», иммуносупрессанты (циклоспорин, метотрексат и др.), часть из которых не имела АтД в виде зарегистрированного показания. Эти схемы отличали неполная/нестойкая эффективность и ограничения по срокам терапии из-за профиля безопасности. Прорывом в системном лечении среднетяжёлого и тяжёлого АтД стало моноклональное антитело дупилумаб (ингибитор общей субъединицы рецепторов интерлейкинов 4 и 13). Однако, несмотря на доказанную эффективность препарата, некоторые пациенты остаются недостаточно восприимчивыми к лечению [2, 3]. В 2021 году Министерством здравоохранения Российской Федерации одобрен по показанию «лечение среднетяжёлого и тяжёлого АтД у взрослых пациентов и детей с 12 лет и старше, которым показано лечение препаратами системного действия» первый пероральный селективный ингибитор янус-киназы 1 (JAK1) упадацитиниб. В серии клинических исследований III фазы с участием более 2500 пациентов по всему миру (MEASURE UP1, MEASURE UP 2 и AD UP) были продемонстрированы высокая эффективность и благоприятный профиль польза/риск упадацитиниба как в монотерапии, так и в сочетании с топическими кортикостероидами у пациентов с 12 лет и старше со среднетяжёлым и тяжёлым АтД.

В ходе исследования MEASURE UP1 длительностью 16 недель пациенты, получавшие упадацитиниб в дозах 15 мг и 30 мг, значимо чаще достигали первичной конечной точки — снижения показателя индекса распространённости и тяжести экземы на 75% и более от исходных (Eczema Area and Severity Index, EASI) — в 70 и 80% соответственно по сравнению с 16% пациентов группы плацебо (р <0,001). При лечении упадацитинибом быстро снижались показатели числовой рейтинговой шкалы зуда: клинически значимые различия с группой плацебо определялись на второй день в группе дозирования 30 мг/сут и на третий день в группе 15 мг/сут. Через 16 недель снижение на ≥4 балла по числовой рейтинговой шкале было достигнуто у 52 и 60% пациентов, получавших упадацитиниб в дозах 15 мг и 30 мг соответственно, по сравнению с плацебо — 12% (р <0,001) [5]. Эти данные подтверждают быстрое выраженное уменьшение зуда у пациентов с АтД в результате применения упадацитиниба.

В интегрированный анализ исследований MEASURE UP 1 и MEASURE UP 2 по эффективности и безопасности упадацитиниба в дозе 15 мг и 30 мг в течение 52 недель терапии было включено 1609 пациентов (средний возраст 34 года, 45% женщины). С 16-й до 52-й недели терапии наблюдалось плато по эффективности упадацитиниба в достижении показателя EASI90: у 71,8% пациентов в группе упадацитиниба 30 мг и у 62% в группе упадацитиниба 15 мг. Очищение кожи и облегчение зуда приводило к значимому улучшению дерматологического индекса качества жизни (Dermatology Life Quality Index, DLQI) ≤4 балла у 91,7 и 88,8% пациентов, получающих упадацитиниб в дозе 30 мг и 15 мг соответственно [5].

Аналогичные результаты были получены в исследовании AD UP по применению упадацитиниба в комбинации с топическими кортикостероидами: эффективность упадацитиниба, достигнутая к 16-й неделе, сохранялась по 52-ю неделю исследования включительно [6]. При сохранении показателя очищения кожи EASI75 в группе упадацитиниба зарегистрировано большее число дней без стероидов в сравнении с группой плацебо. Установлена хорошая переносимость упадацитиниба в комбинации с кортикостероидами для местного применения в течение 52 недель — новых рисков не выявлено [6].

В многоцентровом рандомизированном прямом сравнительном исследовании фазы IIIb (HEADS UP) бÓльшая доля пациентов, получавших лечение упадацитинибом, достигла, по сравнению с дупилумабом, показателей EASI75, EASI90 и EASI100 к 16-й неделе (р <0,01 для всех конечных точек) [7]. К 16-й неделе терапии полная ремиссия (EASI100) была достигнута у 28,4% пациентов, получавших упадацитиниб 30 мг/сут, и у 7,9% пациентов, получавших дупилумаб. Через 16 недель терапии зуд отсутствовал или был незначим (0/1 балл по числовой рейтинговой шкале зуда) у 35,5% пациентов, получавших упадацитиниб 30 мг/сут, и у 16,2% пациентов, получавших дупилумаб [8].

Длительная терапия с применением упадацитиниба характеризуется хорошей переносимостью и благоприятным профилем пользы и риска. Частота отмены лечения по причине развития нежелательных реакций на препарат в целом была низкой, хотя и выше в группе упадацитиниба 30 мг по сравнению с дозой 15 мг. Наиболее часто регистрируемыми нежелательными явлениями (≥5% в любой группе) были акне, кашель, головная боль, опоясывающий герпес, герпес в полости рта, инфекция мочевыводящих путей, инфекция верхних дыхательных путей, назофарингит и повышение уровня креатинфосфокиназы в крови. Случаи акне были несерьёзными и не требовали прекращения лечения. Лабораторные нежелательные реакции в виде повышения уровня трансаминаз или креатинфосфокиназы, анемии, лимфопении чаще отмечались в группе упадацитиниба 30 мг/сут по сравнению с 15 мг/сут, однако обычно они были преходящими, лёгкими/умеренными и бессимптомными [5, 6, 8].

Благоприятный профиль упадацитиниба по соотношению польза/риск и высокую эффективность препарата при нестандартном патогенезе АтД проиллюстрируем клиническим случаем его применения у подростка с тяжёлым, непрерывно рецидивирующим течением основного заболевания и коморбидным поражением суставов.

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ

О пациенте

Пациентка А.С. 2010 года рождения.

Из анамнеза. Родилась от срочных, физиологических родов, перинатально без особенностей. Получала грудное вскармливание до 3 месяцев. На фоне введения адаптированной смеси — дебют АтД в виде участков гиперемии, мокнутий на щеках, ягодицах. Достижение ремиссии к 8–10 месяцам в результате диетотерапии (смесь на основе казеинового гидролизата) и повторных курсов топических кортикостероидов, постоянного применения эмолентов. С 1,5–2 лет — фиксация зон лихенизации, ксероза, диспигментации и привычных расчёсов в локтевых, подколенных сгибах, в складках шеи и кистях. Течение АтД типичное, волнообразное, с заметным очищением кожи в летнее время. Ребёнок привит по возрасту, вакцинальных реакций не отмечалось. Наследственность по атопии отягощена: у отца поллиноз, у старшей сестры бронхиальная астма.

В начале 2019 года (в возрасте ~9 лет) перенесла серию острых респираторных инфекций, потребовавших назначения повторных курсов антибиотикотерапии. С мая 2019 года течение АтД носило прогрессирующий (прогредиентный) характер: увеличивалась площадь поражения кожи, прекратились летние периоды ремиссии, нарастала интенсивность расчёсов, отмечались рецидивы осложнений АтД вторичными пиодермиями. Отличительной клинической чертой этого периода стали неэффективность ранее используемой наружной терапии (топических ингибиторов кальциневрина, топических кортикостероидов), потребность в назначении более активных топических кортикостероидов, в том числе в комбинации с местными антибиотиками и антимикотиками.

У пациентки наблюдались коморбидные АтД типовые для Т2-воспаления состояния: анафилаксия на куриное яйцо в возрасте 14 месяцев (яркое обострение АтД, рвота, мышечная слабость, вялость), поллиноз (с 2018 года ежегодный риноконъюнктивит на пик цветения сорняков), повторные бронхообструктивные осложнения на фоне острых респираторных вирусных инфекций (с 2019 года 1–2 эпизода ежегодно с быстрым полным ответом на ингаляции короткодействующих β₂-агонистов и будесонида через небулайзер).

В 4 года впервые появились недифференцированные транзиторные боли в ногах, повторялись 1 раз в 1–2 месяца, купировались разовым приёмом нестероидных противовоспалительных препаратов. В ноябре 2017 года после эпизода неуточнённой острой респираторной инфекции — двусторонний коксит, расценённый как реактивный, самопроизвольно купировался в течение 6–8 недель.

В апреле 2019 года экстренно госпитализирована в связи с нарастающей хромотой (более 2 недель), субфебрилитетом; клинически заподозрен дебют ювенильного ревматоидного артрита, углублённого обследования не проводилось. Попытка терапии метотрексатом прекращена из-за побочных эффектов (тошнота, цитопения); в дальнейшем получала нестероидные противовоспалительные, остеотрофические препараты. За период 2020–2022 годов — пателлофеморальный болевой синдром, периоды чередующейся хромоты. Параклинически: HLA-В27 (человеческий лейкоцитарный антиген) отрицательный, антинуклеарный фактор определялся в непостоянных титрах (от 1:160 до 1:640), С-реактивный белок и скорость оседания эритроцитов вне респираторных эпизодов не повышались. После серии консультаций ревматологов установлен диагноз: «Ювенильный идиопатический артрит, энтезитная форма».

Учитывая тяжёлое течение, распространённую форму АтД и сопутствующий суставной синдром, ребёнок отобран для терапии упадацитинибом по достижении возраста 12 лет.

Лечение упадацитинибом

При стартовом осмотре в декабре 2022 года отмечалась диффузная сухость кожи, множественные участки лихенизаций, гиперемии и шелушения; на коже сгибательных поверхностей расчёсы, корочки над расчёсами; складки Денье–Моргана; единичные эрозии с мокнутием в местах выраженных расчёсов. Индекс оценки степени тяжести АтД SCORAD (Scoring of Atopic Dermatitis) оценён в 79 баллов (соответствует тяжёлому течению АтД), в том числе интенсивность кожного зуда, согласно числовой рейтинговой шкале, составила 10 баллов из 10. Объём движений в суставах полный, безболезненный. По внутренним органам без особенностей.

Перед началом терапии выполнен скрининг безопасности (клинический и биохимический анализ крови, исключение туберкулёза и вирусных гепатитов), данные которого представлены в табл. 1. В дальнейшем (через 3, 9 и 12 месяцев лечения) выполнялся мониторинг параметров безопасности в соответствии с инструкцией по применению лекарственного средства.

 

Таблица 1. Показатели безопасности, контролируемые при лечении упадацитинибом Table 1. Safety markers to be controlled while on upadacitinib treatment
Временная точка Показатель	Длительность терапии, мес
	0	3	9	12
Гемоглобин, г/л	114	119	122	126
Лимфоциты, ×109/л	1,91	2,07	1,87	3,14
Нейтрофилы, ×109/л	4,3	5,6	5,1	7,3
Аланинаминотрансфераза, Ед/л	14	9	16	24
Аспартатаминотрансфераза, Ед/л	14	17	14	22
Другое	Инфекции: туберкулёз, вирусные гепатиты В и С отрицательно	Триглицериды 0,92 ммоль/л, общий холестерин 3,7 ммоль/л, в т.ч. ХС-ЛПВП 1,27 ммоль/л	Инфекции: туберкулёз, вирусные гепатиты В и С отрицательно	-
Примечание. ХС-ЛПВП ― холестерин липопротеинов высокой плотности. Note. ХС-ЛПВП ― high-density lipoprotein cholesterol.

 

Пациентка в соответствии с возрастом получает упадацитиниб в дозировке 15 мг/сут, к настоящему моменту уже в течение 16 месяцев. В течение 2 месяцев от начала терапии отмечалась выраженная положительная динамика в виде уменьшения гиперемии кожи, интенсивности расчёсов и отшелушивания кожи, что выразилось снижением индекса SCORAD до 45 баллов, ощущения зуда кожи по числовой рейтинговой шкале до 4 баллов и положительной динамике дерматологического индекса качества жизни DLQI (рис. 1).

 

Рис. 1. Динамика индексов SCORAD и DLQI, а также числовой рейтинговой шкалы зуда в ходе 15 месяцев лечения упадацитинибом.

Fig. 1. Indexes SCORAD and DLQI and numeric itch rating scale of itch during 15 months of upadacitinib treatment.

 

В начале лечения пациентка дополнительно получала наружную терапию: в первую неделю — комбинированный препарат бетаметазона с фузидовой кислотой, далее в течение 2 недель — метилпреднизолона ацепонат и далее такролимус мазь 0,03% ежедневно в течение 7 дней, а затем в проактивном режиме. С 4-го месяца лечения пациентка не использует наружную фармакотерапию на регулярной основе; потребность в топических кортикостероидах не превышает 3 дней в 3 месяца. Эмоленты используются с 3-й недели лечения упадацитинибом регулярно (ранее попытки их нанесения вызывали резкое усиление зуда кожи и болевые ощущения). Положительные изменения локального статуса в местах наиболее выраженного поражения кожи (подколенные складки и передняя поверхность шеи) представлены на рис. 2.

 

Рис. 2. Кожа пациентки (под коленями и передняя поверхность шеи) перед началом и через 9 месяцев терапии упадацитинибом.

Fig. 2. Patient’s skin (under knees and front neck surface) before and after 9 months of upadacitinib treatment.

 

На фоне проводимого лечения отмечены выраженная положительная динамика по течению АтД и отсутствие отрицательной динамики по ревматологическому заболеванию, чего не удавалось достичь в предыдущие несколько лет стандартной диетотерапии, наружного лечения АтД и противовоспалительной терапии суставного синдрома. Наблюдаемое улучшение контроля заболеваний отмечается несмотря на существенное снижение лекарственной нагрузки: потребность в топических кортикостероидах и системных нестероидных противовоспалительных препаратах отсутствует в течение >6 месяцев. Не отмечается нежелательных реакций на препарат ни в отношении инфекционных процессов, ни параклинически.

Описанные изменения закономерно привели к существенному росту качества жизни пациентки как по данным индекса DLQI, так и по внутреннему ощущению («Моя жизнь изменилась. Стала лучше высыпаться. Больше успеваю за день. Не боюсь пробежаться, вспотеть. Начали работать кремы, которые раньше не помогали. К врачу теперь хожу без отчаяния, надеюсь на новое лечение»).

ОБСУЖДЕНИЕ

Зуд является наиболее частым и изнуряющим симптомом АтД, обусловливающим нарушение сна, прогрессирование повреждений кожи и увеличение риска вторичного инфицирования. Для тяжёлого рецидивирующего течения АтД характерно высокое физическое и психосоциальное бремя и значимое ухудшение качества жизни [1]. У подростков рефрактерный АтД может быть вызван отказом от регулярной наружной терапии либо невысокой приверженностью к такому лечению, в том числе по причине его недостаточной эффективности. В представленном клиническом случае наблюдались снижение эффективности ранее используемых топических препаратов и необходимость использования активных топических кортикостероидов с большим риском нежелательных явлений из-за неполного клинического ответа АтД.

Для пациентов с АтД типичны коморбидные заболевания, такие как атопические (астма, аллергический риноконъюнктивит) и неатопические (тревога/депрессия, кожные и некожные инфекции, кардиометаболические). Наличие значимого коморбидного заболевания может увеличивать лекарственную нагрузку и снижать вероятность достижения ремиссии [1, 3]. Описанная коморбидность АтД с дебютом в раннем детском возрасте, случаями обострений на пищевые продукты (типичными для Т2-воспаления) и постинфекционного суставного поражения (более характерного для Т1-/Т17-процессов) является нечастой и требует особенного внимания врача в выборе персонализированного терапевтического подхода.

Скорость наступления эффекта от лечения также может быть важным фактором при выборе терапии. Согласно исследованиям, удовлетворённость пациентов выше при быстром улучшении симптомов [2, 3, 7]. В нашем наблюдении значимое улучшение восприятия зуда (по числовой рейтинговой шкале), объективного индекса тяжести АтД (SCORAD) и качества жизни (DLQI) на фоне приёма упадацитиниба наблюдалось уже через 2 недели и сохраняется на протяжении более 15 месяцев терапии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Представленный клинический случай и данные клинических исследований подтверждают эффективность и безопасность длительной терапии селективным ингибитором янус-киназы 1 упадацитинибом у пациентов со среднетяжёлым и тяжёлым АтД независимо от ответа на ранее используемую терапию и особенностей иммунологического патогенеза воспаления.

Применение упадацитиниба патогенетически обосновано, оказывает многогранное воздействие на все симптомы АтД, в частности при воспалительных процессах, предположительно связанных с медиаторами, не относящимися к классическому Т2-воспалению, клинически эффективно и хорошо переносится пациентами, в том числе педиатрической практики.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении работы и подготовке рукописи.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение работы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией). Наибольший вклад распределён следующим образом: А.В. Камаев — разработка дизайна публикации, обзор публикаций по теме статьи, написание и редактирование текста рукописи; О.В. Трусова — предоставление клинического случая, написание и редактирование текста рукописи.

Информированное согласие на публикацию. Авторы получили письменное согласие законных представителей пациентки на публикацию медицинских данных и фотографий в Российском аллергологическом журнале.

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. This publication was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Authors' contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work. A.V. Kamaev — development of publication design, review of publications on the topic of the article, writing and editing of the text of the manuscript; O.V. Trusova — providing a clinical case, writing and editing the text of the manuscript.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patient’s parents for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript in Russian Journal of Allergy.

About the authors

Andrey V. Kamaev

Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University

Author for correspondence.
Email: andykkam@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9654-3429
SPIN-code: 8554-8565

MD, Cand. Sci. (Med.), Assistant Professor

Russian Federation, Saint Petersburg

Olga V. Trusova

Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University

Email: o-tru@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0854-1536
SPIN-code: 3938-4377

MD, Cand. Sci. (Med.), Assistant Professor

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files