Иммуномодулирующее действие гемозоина Opisthorchis felineus и его участие в снижении аллергического воспаления через активацию инфламмасомы

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Астма остаётся наиболее распространённым заболеванием во всём мире [1]. Согласно данным эпидемиологических исследований, наблюдается увеличение распространённости симптомов астмы в наиболее густонаселённых частях мира (Африка, Латинская Америка, некоторые части Азии). Ситуация усугубляется резким ростом заболеваемости аллергией в новых индустриальных странах Азии и Латинской Америки [2], что является результатом изменения тенденций рациона питания, снижения подверженности инфекциям, широкомасштабных программ дегельминтизации и массовой миграции [3].

Современные научные исследования фокусируются на иммуномодулирующем и иммунорегуляторном потенциале гельминтов и экскреторных продуктов их жизнедеятельности, имеющих потенциал для фарминдустрии [4–10]. Известно, что паразит в организме хозяина способен уклоняться от иммунного ответа, может подавлять, изменять и модифицировать текущие иммунные реакции организма хозяина, вырабатывая иммуномодулирующие вещества [4–10]. В контексте персонализированной медицины актуален поиск биологической мишени с целью создания вакцины для предотвращения распространённости атопических заболеваний, в том числе бронхиальной астмы.

В 2015 году обнаружен экскреторный продукт Opisthorchis felineus — гемозоин [11]. Это биокристалл, который продуцируется гематофаговыми паразитами Rhodnius prolixus, Schistosoma mansoni, Plasmodium falciparum, Echinostoma trivolvis, Haemoproteus columbae, Clonorchis sinensis [11, 12].

Доказано иммуномодулирующее действие гемозоина P. falciparum и его участие в активации пути инфламмасомы. Химические свойства и инфракрасные спектры кристаллов, выделенных из O. felineus, идентичны гемозоину P. falciparum [12]. Возможно, механизмы действия на иммунную систему гемозоина малярийного плазмодия и печёночной двуустки идентичны.

ВЛИЯНИЕ ОПИСТОРХОЗНОЙ ИНВАЗИИ НА АКТИВНОСТЬ ВОСПАЛЕНИЯ

Роль O. felineus в модификации течения воспалительных заболеваний отмечена рядом учёных [13–23].

По данным эпидемиологических исследований, инвазия O. felineus отрицательно коррелирует с распространённостью и тяжестью аллергических заболеваний (бронхиальная астма, атопический дерматит, пищевая аллергия) [17, 18]. Проведены единичные исследования, которые показывают, что наличие сопутствующего хронического описторхоза у пациентов с симптомами пищевой аллергии является протективным фактором в отношении повторных рецидивов атопического заболевания [20]. Хроническая инвазия O. felineus у больных астмой характеризуется высокой концентрацией интерлейкина (IL) 10, трансформирующего фактора роста бета (TGF-β) и низким уровнем IL-4, IL-5, что сопряжено с меньшей степенью реактивности дыхательных путей [13, 14]. На фоне хронической описторхозной инвазии отмечается тенденция к лёгкому течению атопического дерматита, а применение антигельминтной терапии приводит к рецидиву симптомов болезни. Содержание CD4+CD25high Т-регуляторных клеток у больных атопическим дерматитом, сочетанным с хронической описторхозной инвазией, сопоставимо с аналогичным показателем в группе больных изолированным атопическим дерматитом, а уровень CD4+FOXP3+ статистически значимо преобладает в группе пациентов с сочетанной патологией. Дегельминтизация приводит к более выраженной экспрессии CD4+FOXP3+ и сниженной экспрессии CD4+CD25high, что свидетельствует о компенсаторном усилении активности Т-регуляторных клеток [21, 22]. При бронхиальной астме на фоне инвазии O. felineus наблюдается более высокий уровень CD4+CD25high и CD4+FOXP3+ регуляторных Т-клеток по сравнению с показателями, полученными при изолированной астме и в контроле, что демонстрирует модифицирующее влияние печёночной двуустки на иммунный ответ при аллергическом воспалении [21].

При астме наблюдается выраженная экспрессия молекулы CD86 на поверхности дендритных клеток по сравнению с показателями у здоровых лиц. При in vitro стимуляции дендритных клеток пациентов с бронхиальной астмой экстрактом O. felineus наблюдается сниженная экспрессия CD86 [23]. Данная молекула рассматривается как возможная фармакологическая мишень для терапии аллергических болезней [23].

Такие данные могут свидетельствовать о возможном влиянии описторхозной инвазии на активность воспаления, в частности аллергического, и требуют дальнейшего изучения.

ИММУНОМОДУЛИРУЮЩИЕ СВОЙСТВА ГЕМОЗОИНА

Гемозоин P. falciparum перспективен для изучения, поскольку обладает выраженными иммуномодулирующими свойствами [15, 24–26]. Гемозоин представляет собой тёмно-коричневый нерастворимый биокристалл, который синтезируется в процессе жизнедеятельности гематофаговых паразитов для детоксикации метаболитов гема [10–12]. Образование гемозоина является основным путём детоксикации гема у малярийного паразита P. falciparum, а также некоторых других гематофагов, включая R. prolixus, S. mansoni, E. trivolvis, H. columbae, C. sinensis и O. felineus [11, 12, 27–30].

Гемозоин состоит из димера гема, является железо-порфирин-протеиноидным комплексом [10, 11]. При переваривании в процессе лизиса эритроцитов паразитами до 95% гема гемоглобина превращается в гемозоин. Такое изменение гема является защитной реакцией паразитов от окислительного повреждения [31–33].

Для кристаллов гемозоина разного происхождения данные об иммуномодулирующем действии противоречивы. В частности, показано, что кристаллы гемозоина малярийного и синтетического происхождения обладают различными иммуномодулирующими свойствами как in vitro, так и in vivo [34–41].

Гемозоин участвует в патогенезе острого повреждения лёгких при малярии, с разрушением альвеолярного эпителия, эндотелия и ускоренным разрушением гематогазового барьера. Он запускает выработку IL-1β моноцитами и вызывает апоптоз пневмоцитов II типа по пути CARD9 [42]. Согласно ряду исследований, поглощение гемозоина макрофагами вызывает изменение продукции цитокинов, хемокинов и эффекторных молекул, среди которых фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), IL-12, IL-10, макрофагальный воспалительный белок (MIP)-1α, MIP-1β, оксид азота (NO), а также подавление продукции простагландинов PGЕ-2 [43–45].

При стимуляции гемозоином моноциты и макрофаги малярийного плазмодия секретируют высокие уровни IL-10, IL-1β и TNF-α и низкие уровни IL-2, IL-12 и интерферона гамма (IFN-γ) [45–47]. In vitro гемозоин индуцирует снижение экспрессии IL-2 [35]. Фагоцитоз гемозоина способствует быстрому высвобождению IL-1β in vitro. Он инициирует продукцию ряда цитокинов, среди которых IL-6, IL-12, IL-1β [32, 34, 45, 48]. При внутривенном введении гемозоина P. falciparum мышам без малярии наблюдалось увеличение секреции IL-1β, IL-6, IL-10, TNF и TGF-β [49, 50].

Поглощение гемозоина моноцитами, макрофагами и нейтрофилами приводит к снижению экспрессии главного комплекса гистосовместимости класса II (MHC II), а также костимулирующих молекул CD54, CD11c, CD83, CD80, CD54, CD40, CD1a дендритными клетками [51, 52]. Напротив, по результатам другого исследования, макрофаги и миелоидные дендритные клетки, нагруженные гемозоином, демонстрируют более высокие уровни маркеров созревания дендритных клеток CD80, CD86, MHC II [53].

При изучении гемозоина Schistosoma japonicum выявлено, что он не оказывает влияния на развитие и активность мышиных миелоидных дендритных клеток в отличие от гемозоина P. falciparum, который способствует увеличению экспрессии CD40 и усиливает секрецию IL-12p40 в ответ на IFNγ/ЛПС [54].

В систематическом обзоре 2021 года проанализированы механизмы действия на иммунную систему экскреторно-секреторных продуктов различных гельминтов, в том числе гемозоина печёночной двуустки. Согласно информации, которая указана в Приложении 1, модель для гемозоина O. felineus так и не определена и требует дальнейшего изучения [55]. Большинство молекул гельминтов обладают иммуносупрессивными свойствами, воздействуя на Treg-клетки. Доказано, что количество Treg-клеток увеличивается при заражении гельминтами [55]. Молекулы, полученные из гельминтов, могут регулировать фенотип и функцию дендритных клеток, поверхностные маркеры (молекулы MHC II, CD80, CD86) и цитокины (IL-12, TGF-β, IL-10) [55]. При стимуляции дендритных клеток пациентов с бронхиальной астмой гемозоином O. felineus наблюдались более высокие уровни IL-10 и IL-12β [15].

Полученные данные свидетельствуют о том, что гемозоин P. falciparum и O. felineus способствует продукции IL-10, IL-1β, IL-12β, при этом IL-10 ассоциирован со сниженной продукцией IL-12 посредством активации макрофагов и натуральных киллеров, что приводит к уменьшению аллергического воспаления в дыхательных путях и способствует облегчению симптомов аллергической астмы [55, 56].

ИНФЛАММАСОМА (NLRP3) И АЛЛЕРГИЧЕСКОЕ ВОСПАЛЕНИЕ В ЛЁГКИХ

Повышенная продукция IL-1β связана с активацией NLRP3 инфламмасомы, что является особенностью взаимодействия с иммунной системой гемозоина малярийного происхождения [34, 57].

Инфламмасома — это крупные мультипротеиновые сигнальные платформы, которые контролируют ответ иммунной системы и координируют противомикробную защиту хозяина. Они собираются паттернраспознающими рецепторами (PRR) после обнаружения патогенных микроорганизмов и сигналов опасности в цитозоле клеток хозяина, активируют воспалительные каспазы, цистеинзависимые аспартатнаправленные протеазы, которые активируют пироптоз и способствуют созреванию цитокинов IL-1β и IL-18 [58].

Инфламмасомы — первая, неспецифическая линия защиты организма. Они быстро активируют иммунный ответ на появление антигена. Роль инфламмасомы заключается в обнаружении сигнала опасности, в качестве которого может выступать множество молекулярных структур [59].

Несмотря на расположение инфламмасом в цитозоле клеток, они способны запускать эффективный иммунный ответ против внеклеточных, вакуолярных и внутриклеточных бактерий, грибков и вирусов. Помимо этого, инфламмасомы способны активироваться вне зависимости от наличия инфекционных агентов в ответ на кристаллические вещества (кремнезём, квасцы, гемозоин), эндогенные сигналы опасности, эндогенные молекулярные паттерны, ассоциированные с повреждениями (например, аденозинтрифосфат, кристаллы мочевой кислоты, амилоид, активные формы кислорода) [55, 56]. Инфламмасома резко отличается от других механизмов активации воспаления своей уникальной возможностью распознавать широкий спектр антигенных структур в сверхмалом количестве [60].

Клиническое значение инфламмасом выходит за рамки инфекционных заболеваний, так как дисрегуляция их активности связана с многочисленными наследственными и приобретёнными воспалительными нарушениями. Так, нарушение регуляции активации инфламмасом связано с развитием онкологических, аутоиммунных, метаболических и нейродегенеративных заболеваний (атеросклероз, болезнь Альцгеймера, сахарный диабет, рак и др.) [58].

Цистеиновая протеаза каспаза-1 (Casp-1) способствует повышению врождённого иммунитета посредством сборки провоспалительных сом NLRP3, NLRC4, AIM2 и NLRP6. Недавние исследования показали, что активация каспазы-1 воспалительной сомой NLRP3 ослабляет IL-33-зависимое аллергическое воспаление в лёгких [60–62]. Foxp3+ регуляторные Т-клетки (Treg), экспрессирующие рецептор IL-33 ST2, опосредуют восстановление тканей в ответ на высокий уровень IL-33 [63]. Изменение уровня Treg в периферической крови при астме подтверждает вклад иммунорегуляторных клеточных механизмов в контроль аллергической астмы [21].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Экскреторно-секреторная молекула печёночной двуустки является перспективным для будущих исследований продуктом паразитарного происхождения с выраженным иммуномодулирующим действием. Экстракт O. felineus увеличивает экспрессию Т-регуляторных клеток и подавляет Th2-иммунный ответ. Проведённые исследования, систематизированные в данной статье, свидетельствуют о том, что гемозоин O. felineus, как и гемозоин P. falciparum, может принимать участие в уменьшении активности аллергического воспаления через активацию инфламмасомы. Понимание того, как гемозоин взаимодействует с иммунной системой хозяина, может быть использовано для коррекции состояний, ассоциированных с Th2-поляризацией иммунного ответа, к которым в первую очередь относятся атопические заболевания. Изучение механизмов воспаления может помочь в поиске биологической мишени с целью создания вакцины для предотвращения распространённости атопических заболеваний, в том числе бронхиальной астмы.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Приложение 1. Классификация молекул гельминтного происхождения (адаптировано из S. Wenjie и соавт. [55]) doi: 10.36691/RJA16930-166158

Источник финансирования. Поисково-аналитическая работа выполнена за счёт гранта Российского научного фонда (№ 23-25-00432).

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией). Наибольший вклад распределён следующим образом: А.П. Мелентьева — обзор литературы, сбор и анализ литературных источников, написание текста и редактирование статьи; Т.А. Паршуткина — обзор литературы, сбор и анализ литературных источников, подготовка и написание текста статьи; Л.М. Огородова, О.С. Фёдорова — написание текста и редактирование статьи.

ADDITIONAL INFORMATION

Supplement 1. Classification of molecules of helminth origin (adapted from S. Wenjie et al. [55]) doi: 10.36691/RJA16930-166158

Funding source. This article was supported by the Research Foundation Flanders (grant № 23-25-00432).

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Authors' contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work. A.P. Melentyeva — literature review, collection and analysis of literary sources, writing the text and editing the article; T.A. Parshutkina — literature review, collection and analysis of literary sources, preparation and writing of the article; L.M. Ogorodova, O.S. Fedorova — writing the text and editing the article.

 

Приложение 1. Классификация молекул гельминтного происхождения (адаптировано из S. Wenjie и соавт. [55]) Supplement 1. Classification of molecules of helminth origin (adapted from S. Wenjie et al. [55])
Молекула	Гельминт	Источник	Иммунные клетки	Иммунный ответ	Модель
Протеин	IPSE/альфа-1	S. mansoni eggs	Базофилы	Th2	-
	Тиоредоксин пероксидаза-2	T. spiralis	Макрофаги → Th2	Th2	-
	Омега-1	S. mansoni eggs	Дендритные → Th2	Th2	-
	Цистатин	A. viteae	Макрофаги	Иммуносупрессивный	Аллергические заболевания, вызванные пыльцой, и колит, вызванный декстраном сульфата натрия
	Молекулы защиты от гельминтов	F. hepatica	Макрофаги	Иммуносупрессивный	Модель астмы, индуцированная D. Pteronyssinus
	Пероксиредоксины	S. mansoni и	Макрофаги → Th2	Th2	-
	Сериновые протеазы	T. spiralis	Макрофаги	Иммуносупрессивный	Колит, вызванный декстраном сульфата натрия
	Цистатин	T. spiralis	Th2 и Treg	Ингибируют Th1-иммунный ответ	Колит, вызванный тринитробензолсульфоновой кислотой
	Гемозоин	O. felineus	Дендритные	Иммуносупрессивный	-
	Цистатин	A. lumbricoides	Treg	Иммуносупрессивный	Аллергические заболевания, вызванные Blomiatropicis, и колит, вызванный декстраном сульфата натрия
	Рекомбинантный Sj16	S. japonicum	Treg	Иммуносупрессивный	Колит, вызванный тринитробензолсульфоновой кислотой
	SJMHE1 пептид	S. japonicum	Treg	Иммуносупрессивный	Модель аллергической астмы, индуцированной овальбумином (OVA), и колит, вызванный декстраном сульфата натрия
	TGF-β миметик	H. polygyrus	CD4+T	Иммуносупрессивный	Отторжение аллотрансплантата и колит, вызванный декстраном сульфата натрия
	Катепсин B1 протеаза	S. mansoni	Макрофаги	Ингибируют Th1-иммунный ответ	-
	Цистатин	S. japonicum	Treg	Иммуносупрессивный	Колит, вызванный тринитробензолсульфоновой кислотой
	FheCL1 протеазы	F. hepatica	Макрофаги	Ингибируют Th1-иммунный ответ	-
	Fh12	F. hepatica	PBMCs	Иммуносупрессивный	-
	Антиген B	E. granulosus	Предшественники моноцитов	Иммуносупрессивный	-
	Aнтиген B	E. granulosus	Дендритные	Th2	-
	Противовоспалительный протеин-2	A. caninum	CD103 + Дендритные → Treg	Иммуносупрессивный	Модель аллергической астмы, индуцированной овальбумином (OVA)
Приложение 1. Классификация молекул гельминтного происхождения (адаптировано из S. Wenjie и соавт. [55]). Окончание Supplement 1. Classification of molecules of helminth origin (adapted from S. Wenjie et al. [55]). Ending
Молекула	Гельминт	Источник	Иммунные клетки	Иммунный ответ	Модель
Протеин	Цистатин	B. malayi	Перитонеальный макрофаг	Иммуносупрессивный	Колит, вызванный тринитробензолсульфоновой кислотой
	P43	T. muris	-	Ингибирует IL-13-зависимый иммунный ответ	-
	Sm200 и SmKI-1	S. mansoni	Mоноциты	Иммуносупрессивный	Аллергические заболевания, вызванные Blomiatropicis
	HpBARI	H. polygyrus	ST2-экспрессирующие	Иммуносупрессивный	Модель аллергической астмы, индуцированной овальбумином (OVA) и аллергенами обычного гриба Alternaria
	Ингибитор сериновой протеазы	T. spiralis	Mакрофаги	Иммуносупрессивный	Колит, вызванный тринитробензолсульфоновой кислотой
	Ферментативная активность хитиназ	T. suis	Mакрофаги	Ингибируют Th2-иммунный ответ	Модель аллергической астмы, индуцированной овальбумином (OVA)
	HpARI	H. polygyrus	Некротические	Ингибируют Th2-иммунный ответ	Модель аллергической астмы, индуцированной аллергенами обычного гриба Alternaria
Карбогидрат	Лакто-N-фукопентоза III	S. mansoni	Дендритные → Th2	Th2	-
	Lewisx	S. mansoni eggs	Дендритные	Th2	-
Липид	Лизофосфатидил серин	S. mansoni eggs	Дендритные → Treg	Иммуносупрессивный	-
РНК	miRNAs	Экзосома H. polygyrus	-	Иммуносупрессивный	Модель аллергической астмы, индуцированной аллергенами обычного гриба Alternaria
	Двухцепочечные РНК	S. mansoni eggs	Дендритные	Th1	-
Органические молекулы	Сукцинат	N. brasiliensis	Пучковые клетки кишечника	-	-

Об авторах

Анастасия Павловна Мелентьева

Сибирский государственный медицинский университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: anastasiaymelenteva@gmail.com
ORCID iD: 0009-0009-5600-5760
Россия, Томск

Тамара Андреевна Паршуткина

Сибирский государственный медицинский университет

Email: tamara.parshutkina@gmail.com
ORCID iD: 0009-0008-3948-3608
Россия, Томск

Людмила Михайловна Огородова

Сибирский государственный медицинский университет

Email: edu@tomsk.gov.ru
ORCID iD: 0000-0002-2962-1076

д-р мед. наук, профессор, член-корр. РАН

Россия, Томск

Ольга Сергеевна Фёдорова

Сибирский государственный медицинский университет

Email: olga.sergeevna.fedorova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7130-9609
SPIN-код: 5285-4593

д-р мед. наук

Россия, Томск

Список литературы

Дополнительные файлы