Experience of lanadelumab usage for long-term prophylaxis of attacks in hereditary angioedema in patients of the Moscow region

Full Text

ОБОСНОВАНИЕ

Орфанные заболевания, по данным Перечня редких (орфанных) заболеваний¹ на 06.02.2023, насчитывали 273 диагноза и нозологических групп, частота встречаемости которых в популяции варьирует от 1:10 000 до единичных случаев, выявляемых благодаря стремительному расширению методов генетической диагностики в последние годы. Орфанные заболевания требуют другого подхода, нежели заболевания, часто встречающиеся в популяции. Редкость встречаемости орфанных болезней порождает трудности диагностики, часто отсутствие стандартов оказания медицинской помощи и клинических рекомендаций, подчас высокую стоимость терапии, требующую социальной поддержки государства.

Наследственный ангиоотёк (НАО) — редкое генетическое расстройство, характеризуемое рецидивирующими приступами тяжёлого отёка (ангиоотёка). Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу: это означает, что человеку достаточно унаследовать одну копию дефектного гена от одного из родителей или иметь вновь возникшую мутацию для развития заболевания. НАО (код по Международной классификации болезней Десятого пересмотра D84.1) относится к первичным иммунодефицитам, дефекту в системе комплемента. По мировым данным, встречается в разных странах с частотой 1:50 000 [1, 2]. В большинстве случаев развитие отёка связано с недостаточностью и/или недостаточной активностью ингибитора С1-эстеразы человека (С1-ИНГ), патологическими реакциями в системе комплемента и калликреин-кининовой системе, а также избыточным образованием брадикинина в результате расщепления высокомолекулярного кининогена [3, 4].

Выделяют три основных типа НАО:

• тип I — самый распространённый и связан с количественным дефицитом C1-ИНГ;
• тип II связан со снижением функциональной активности C1-ИНГ;
• тип III — НАО с нормальным уровнем и функциональной активности C1-ИНГ.

Типы НАО I и II связаны с мутациями в гене SERPING1 (описано более 450 мутаций) [4]. НАО с нормальным уровнем С1-ИНГ и его функциональной активности (менее 5% всех случаев) связан с мутациями в других генах: XII фактора (HAE-FXII), ангиопоэтина-1 (HAE-ANGPTI), плазминогена (HAE-PLG), или с неизвестной мутацией (UNK-HAE) при нормальном уровне С1-ИНГ и его функциональной активности и наличии типичной клинической картины в сочетании с семейным анамнезом [4, 5].

Клиническая картина НАО проявляется ангиоотёками различной локализации: периферическими отёками (верхние и нижние конечности); абдоминальными атаками, сопровождающимися острыми болями в животе и тошнотой; отёками головы и шеи, способными привести к асфиксии; отёками мозговых оболочек; отёками наружных половых органов, приводящими к острой задержке мочи у мужчин; маргинальной эритемой (розоватые высыпания без зуда и шелушения). Проявления отёков проходят обычно в течение 2–4 суток, сопровождаются болезненностью и покалыванием, могут носить жизнеугрожающий характер в зависимости от локализации². Отёки могут возникать без каких-либо раздражителей, однако выделяют факторы (триггеры), способные спровоцировать развитие приступа. К ним относят механические травмы, оперативные вмешательства, острые заболевания различной этиологии, изменение гормонального фона у женщин, в том числе приём эстрогенсодержащих препаратов, приём ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и антагонистов рецептора ангиотензина II, различные виды стресса².

Наличие приступов у больных НАО значительно ухудшает качество их жизни и осложняет оказание медицинской помощи при необходимости проведения инвазивных методов обследования и лечения. Важно, чтобы пациенты с НАО могли получить квалифицированную помощь, так как применение антигистаминных препаратов и глюкокортикоидов, назначаемых при часто развивающихся анафилактических отёках, у них неэффективно. Отсутствие у врача информированности об этиологии и лечении НАО может привести к развитию жизнеугрожающей ситуации и закончиться фатально для пациента. Вторым важным моментом при оказании помощи является наличие доступа к необходимым лекарственным препаратам. Используемые для лечения НАО препараты не входят в состав аптечки скорой помощи, однако потребность в них у ограниченного круга лиц с НАО привело к необходимости индивидуального обеспечения пациентов и организации специализированных мест оказания помощи. Такие центры организованы во многих странах мира², и в Московской области с 2021 года организован центр оказания помощи пациентам с НАО. При подозрении НАО у пациента он направляется на консультацию специалиста для обследования, после подтверждения диагноза врач-аллерголог-иммунолог осуществляет учёт и динамическое наблюдение. Организована маршрутизация по оказанию неотложной медицинской помощи, а также плановых хирургических операций, стоматологических пособий и инвазивных медицинских процедур для пациентов с НАО. На базе МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского стоматологическая помощь оказывается в отделении стоматологии сложных случаев.

В Московской области с численностью населения 8 591 736 человек на начало 2023 года³ Центр орфанных заболеваний ГБУЗ Московской области «Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф. Владимирского» (ЦОЗ МОНИКИ) осуществляет приём пациентов с редкими болезнями, требующих динамического наблюдения и оказания специализированной помощи, в том числе пациентов с НАО. Наличие аллерголога-иммунолога в штате центра позволяет пациенту попасть на приём к специалисту в кратчайшие сроки, получить помощь при согласовании необходимой терапии, дополнительное лекарственное обеспечение во время инвазивных исследований и лечения сочетанной патологии.

В соответствии с обновлёнными клиническими рекомендациями (Проект клинических рекомендаций, 2022, находится на утверждении Министерства здравоохранения Российской Федерации), лечение НАО включает купирование симптомов при развитии отёка; краткосрочную профилактику перед оперативным вмешательством и стоматологическими манипуляциями; долгосрочную профилактику, позволяющую уменьшить частоту и тяжесть отёков⁴.

1. С целью купирования ангиоотёка при НАО рекомендуется назначение препаратов икатибант или концентрат С1-ИНГ. Пациентов с НАО I и II типов (в том числе на доклинической стадии) рекомендуется обеспечить препаратами для купирования ангиоотёка на дому и обучить технике самостоятельного введения для раннего купирования приступов и предотвращения фатального исхода. Заместительная терапия недостаточности С1-ИНГ — ключевое лечение при НАО — включает замену дефицитного или дисфункционального белка С1-ИНГ (плазмодериватная и рекомбинантная терапия).
2. Краткосрочную профилактику рекомендуется проводить перед любым оперативным вмешательством, инвазивными медицинскими исследованиями с целью предотвращения развития ангиоотёка. Для этого применяют внутривенное введение концентрата С1-ИНГ или, в случае его отсутствия, даназола.
3. Основная задача долгосрочной профилактики — уменьшение частоты и интенсивности атак НАО и минимизация влияния заболевания на повседневную активность пациента. Терапию рекомендуется индивидуализировать в зависимости от особенностей течения заболевания. Четыре группы препаратов рекомендовано использовать для долгосрочной профилактики НАО I и II типа: ланаделумаб (препарат первой линии для терапии пациентов старше 12 лет при тяжёлом течении НАО), концентрат С1-ИНГ для внутривенного введения/даназол, транексамовая кислота, прогестины. Все пациенты, получающие долгосрочную профилактику, должны иметь также доступ к лекарствам для купирования ангиоотёков. Необходимо всем пациентам с НАО оценивать необходимость назначения препаратов для долгосрочной профилактики на каждом визите. Важным в оценке тяжести заболевания и необходимости назначения долгосрочной профилактики является использование опросников активности ангио-отёков (Angioedema Activity Score 28, AAS28; Angioedema Control Test, AECT), а также опросник по качеству жизни AE-QoL (Angioedema Quality of Life)4.

Помимо медикаментозной терапии, важным является избегание триггеров. Общими провоцирующими факторами являются стресс, травма, некоторые лекарственные препараты и гормональные изменения.

Важным аспектом медицинской помощи является обучение пациентов: проведение образовательных программ для ознакомления больных и членов их семей с особенностями заболевания, распознавания ранних симптомов и своевременного обращения за медицинской помощью, обучения навыкам оказания самостоятельной помощи при возникновении приступов.

Препараты для купирования приступов — концентрат С1-ИНГ (Беринерт) и икатибант — имеют историю применения (несколько десятилетий) и пришли на смену свежезамороженной плазме, не стандартизированной по содержанию С1-ИНГ в составе и несущей риск переноса трансмиссивных инфекций при применении. Обеспечение всех пациентов с НАО концентратом С1-ИНГ и икатибантом необходимо для оказания самостоятельной помощи в случае развития приступа и упреждения жизнеугрожающих ситуаций.

В настоящее время фокус врачей и исследователей направлен на развитие методов долгосрочной профилактики, позволяющих значительно улучшить качество жизни при НАО. В последнее десятилетие появилось большое количество исследований по разработке новых формул, позволяющих блокировать развитие приступов на разных стадиях патогенеза. Проведены международные исследования и зарегистрированы новые препараты для лечения НАО.

Ланаделумаб (Такзайро), первый современный препарат долгосрочной профилактики, доступный в Российской Федерации, представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело, при производстве которого используется технология рекомбинантной ДНК. Препарат ингибирует протеолитическую активность активированного калликреина в плазме. Повышение активности калликреина в плазме вызывает приступ ангионевротического отёка у пациентов с НАО с высвобождением брадикинина. Ланаделумаб обеспечивает длительный контроль активности калликреина в плазме и тем самым ограничивает образование брадикинина у пациентов с НАО. Препарат вводится подкожно самостоятельно пациентом или лицом, осуществляющим уход за ним. В Центре орфанных заболеваний медицинским работником проводится обучение пациентов самостоятельному введению и правильной технике инъекций. Рекомендуемая начальная доза ланаделумаба составляет 300 мг 1 раз в 2 недели. Пациентам, у которых на фоне терапии стабильно отсутствуют приступы, доза ланаделумаба может быть снижена до 300 мг 1 раз в 4 недели⁵. Обширная мировая доказательная база как регистрационных многоцентровых исследований HELP и HELP OLE (результаты которых показали снижение частоты и выраженности атак у 87% пациентов, полное прекращение приступов у 44% пациентов), так и исследований в реальной клинической практике демонстрирует стойкий терапевтический эффект и безопасность применения препарата с незначительным числом зарегистрированных местных кратковременных побочных реакций [6]. В 2018 году ланаделумаб получил регистрацию Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и одобрение Агентства Европейского союза по лекарственным средствам (ЕМА). В Российской Федерации препарат был зарегистрирован в 2021 году⁵. Результаты международного многоцентрового исследования применения ланаделумаба у детей SPRING дали основание для недавнего одобрения FDA (в феврале 2023 года) и ЕМА (в ноябре 2023 года) долгосрочной профилактики препаратом у детей с 2-летнего возраста⁶ [7].

Другие современные препараты для долгосрочной профилактики НАО, не зарегистрированные в Российской Федерации, применяются в других странах. Так, Kalbitor (экаллантид), подкожная форма ингибитора плазменного калликреина, одобрен для применения в США с 2009 года [8]; пероральный препарат Orladeyo (беротралстат) получил одобрение в нескольких странах, включая Соединённые Штаты и Европейский союз [9]. Проходят клинические испытания других препаратов для лечения НАО: в частности, в 2024 году планируется проведение III фазы исследования препарата PHVS416 от Фарварис⁷.

Возможность применения современных препаратов для лечения НАО значительно расширяет терапевтические возможности улучшения качества жизни пациентов.

Цель исследования — систематизировать собственный опыт применения ланаделумаба для долговременной профилактики при НАО в группе пациентов, наблюдающихся в ЦОЗ МОНИКИ. Оценить признаки эффективности и безопасности применения ланаделумаба за период применения препарата в Московской области.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Проведено обсервационное одноцентровое ретроспективное выборочное неконтролируемое исследование. Материал исследования — карты пациентов с подтверждённым диагнозом НАО, наблюдающихся в Центре орфанных заболеваний МОНИКИ, получающих ланаделумаб.

На учёте в ЦОЗ МОНИКИ состоит 67 пациентов с НАО, что составляет 3,2% всех пациентов с орфанными болезнями, состоящих на учёте в центре. Пациенты с НАО часто имеют семейный анамнез (из зарегистрированных пациентов — 56 взрослых и 11 детей). Всем пациентам рекомендовано лекарственное обеспечение икатибантом и концентратом С1-ИНГ на две атаки в соответствии с клиническими рекомендациями. Для долгосрочной профилактики 18 пациентов принимают даназол, 5 — транексамовую кислоту, 16 пациентов в настоящее время находятся на терапии ланаделумабом.

При постановке на учёт в ЦОЗ МОНИКИ все пациенты заполнили информированное согласие на обработку персональных данных и согласие на их использование, в том числе для научно-исследовательской статистической обработки.

Критерии соответствия

Критерии включения: наличие диагноза НАО I и II типа; применение ланаделумаба в течение ≥6 месяцев. При отборе пациентов, нуждающихся в назначении ланаделумаба, оценивались частота приступов (не менее одного в месяц или чаще); наличие жизнеугрожающих приступов с локализацией голова/шея; наличие осложнений терапевтического спектра, делающих невозможным использование даназола и антифибринолитиков; принадлежность к женскому полу, также препятствующая назначению долгосрочной профилактической терапии даназолом; неэффективность антифибринолитических препаратов; наличие противопоказаний для применения эстроген-/ прогестинсодержащих препаратов.

Критерии невключения: пациенты, не принимающие ланаделумаб или принимающие препарат менее 6 месяцев.

Критерии исключения: пациенты, прекратившие лечение ланаделумабом.

Основной исход исследования

Оценка динамики частоты отёков у пациентов с НАО на фоне терапии ланаделумабом.

Методы регистрации исходов

Оценка частоты отёков у пациентов проводилась с помощью опросника AAS28 (Шкала активности ангиоотёков 28 [10]; суммарный балл по шкале оценки за 28 дней может быть в интервале от 0 до 420). В нашем исследовании были учтены результаты оценки частоты отёков по шкале опросника AAS28 по выпискам пациентов из историй болезни ФГБУ «Государственный научный центр "Институт иммунологии" Федерального медико-биологического агентства России» [11], в котором проводилась оценка во время госпитализации.

Этическая экспертиза

В процессе наблюдательного ретроспективного неинтервенционного исследования используются обезличенные данные из карт пациентов. Информированное согласие пациентов на доступ к идентифицируемым медицинским записям и персональным данным имеется. Риска для здоровья, благополучия и достоинства пациентов не отмечено. Этические права пациентов в процессе исследования не нарушены. Проведение исследования «Опыт применения ланаделумаба для долгосрочной профилактики атак при наследственном ангиоотёке у пациентов Московской области» одобрено независимым комитетом по этике при ГБУЗ Московской области «Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф. Владимирского» (выписка из протокола № 20 от 28.12.2023).

Статистический анализ

Размер выборки предварительно не рассчитывался. В исследование были включены все карты пациентов с диагнозом НАО I и II типов, применяющих ланаделумаб в течение 6 месяцев и более. Для анализа данных использованы методы сбора, упорядочивания, обобщения и анализа информации, группировка и сводка материалов наблюдения, процентное соотношение выявленных признаков, распределение признаков по заданным критериям.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Объекты (участники) исследования

Объектом исследования являются медицинские карты пациентов, находящихся на учёте в ЦОЗ МОНИКИ. Отобраны медицинские карты 16 пациентов с НАО, находящихся на терапии ланаделумабом.

В рассматриваемой нами группе отмечается следующее распределение признаков по полу, возрасту, длительности заболевания, степени выраженности клинических проявлений, наличию клинических противопоказаний для разных видов долгосрочной профилактики:

• лица мужского (3/16; 18,75%) и женского (13/16; 81,25%) пола;
• возраст пациентов от 17 до 83 лет, средний возраст 37 лет;
• начало клинических симптомов заболевания отмечалось в возрасте от 3 до 20 лет, средний возраст дебюта заболевания 10,3 года;
• длительность проявления клинических симптомов заболевания на момент начала долгосрочной профилактики ланаделумабом составила от 10 до 63 лет, средняя длительность заболевания 30,56 года;
• у 4 пациентов до назначения ланаделумаба отмечена недостаточная эффективность икатибанта в качестве средства купирования ангиоотёков (после введения икатибанта отёк мог сохраняться до 2 суток, требовалось повторное введение препарата, а в ряде случаев — применение С1-ИНГ для купирования ангио- отёков жизнеугрожающей локализации;
• у 12 пациентов диагностирован I тип НАО, у 4 — II тип;
• две пациентки (мать и дочь) с НАО II типа имеют мутацию в гене 1397G>A, 2 пациентки (мать и дочь) с НАО I типа имеют мутацию в гене SERPING1 c.468de1C в гетерозиготном состоянии;
• два пациента (мать и сын) с НАО I типа имеют мутацию в гене SERPING1, делеция экзона 7;
• из 2 пациентов (мать и сын) с НАО I типа у матери выявлена делеция экзонов 3, 4, 5, 6, 7 в гене SERPING1, сыну генетическая диагностика не проводилась;
• у 1 пациента имелись противопоказания к применению даназола и транексамовой кислоты в связи с сопутствующими заболеваниями (аденокарцинома предстательной железы, ишемическая болезнь сердца, риск сердечно-сосудистых осложнений III степени, хронический пиелонефрит);
• у 1 пациентки имелись противопоказания к назначению даназола в связи с сопутствующими заболеваниями (хронический пиелонефрит, гипертоническая болезнь III степени, дислипидемия);
• у 3 пациенток даназол не рекомендован в связи с молодым возрастом женщин и риском развития нежелательных побочных эффектов.

Сведения о пациентах (пол, возраст на момент наблюдения, длительность заболевания/возраст дебюта симптоматики, выявленные мутации, тип НАО, степень выраженности клинических проявлений по шкале ААS28), включённых в исследование, представлены в табл. 1.

 

Таблица 1. Сведения о пациентах, включённых в исследование Table 1. Data about patients enrolled in the study: gender, age at the time of observation, duration of disease/age of symptom onset, identified mutations, type of HAE, severity of clinical manifestations according to the AAS28 scale
Пациент, N	Пол	Возраст, лет	Длительность заболевания/ возраст дебюта заболевания, лет	Выявленные мутации	Тип заболевания	Частота отёков до начала лечения ланаделумабом по шкале ААS28
1	жен	17	12 / с 5	Нет данных	НАО, I тип	66–76 баллов Абдоминальные отёки 3–4 раза/мес, периферические отёки 6–8 раз/мес
2	жен	46	36 / с 10	Мутация с.1367>А в гене SERPING1	НАО, II тип	57–67 баллов Неполный ответ на икатибант
3	жен	43	23 / с 20	Нет данных	НАО, I тип	76–86 баллов Абдоминальные отёки 2–4 раза/мес, отёки в области головы и шеи 1 раз/мес, периферические отёки 6 раз/мес
4	муж	18	12 / с 6	Мутация в гене SERPING1 делеция экзона 7	НАО, I тип	100–112 баллов Отёки жизнеугрожающей локализации 8–9 раз/мес, неполный ответ на икатибант
5	жен	50	45 / с 5	Мутация в гене SERPING1 делеция экзона 7	НАО, I тип	72–82 балла Абдоминальные атаки 3–4 раза/мес, периферические отёки 3–5 раз/мес, неполный ответ на икатибант
6	жен	21	16 / с 5	Мутация c.468de1C в гене SERPING1	НАО, I тип	86–92 балла Абдоминальные атаки 2–3 раза/мес, отёки гортани 1 раз/мес, периферические отёки 5–6 раз/мес
7	жен	41	30/ с 11	Мутация в гене SERPING1 c.468de1C	НАО, I тип	89–102 балла Периферические отёки 5–6 раз/мес, абдоминальные атаки 5–6 раз/мес, отёки в области головы/шеи 1 раз в 2 мес
8	жен	52	40 / с 12	Нет данных	НАО, I тип	72–78 баллов Периферические отёки 5–6 раз/мес, абдоминальные атаки 2–3 раза/мес, отёки в области половых органов 3 раза/мес
9	жен	33	27 / с 6	Нет данных	НАО, II тип	76–86 баллов Абдоминальные атаки 3–4 раза/мес, периферические атаки 6–8 раз/мес
10	жен	54	41 / с 13	Делеция экзонов 3, 4, 5, 6, 7 в гене SERPING1	НАО, I тип	69–78 баллов Абдоминальные отёки 3 раза/мес, периферические отёки 4–5 раз/мес
11	муж	21	18 / с 3	Нет данных	НАО, I тип	57–67 баллов Абдоминальные отёки 3–4 раза/мес, периферические отёки до 5 раз/мес
12	жен	40	27 / с 13	Делеция экзонов 3, 4, 5, 6, 7 в гене SERPING1	НАО, I тип	69–76 баллов Отёки лица, гениталий 2–5 раз/мес, абдоминальные отёки 1 раз/мес
13	жен	46	43 / с 3	Мутация с.147del1G в гене SERPING1	НАО, I тип	100–117 баллов Абдоминальные отёки 6–8 раз/мес, периферичеcкие отёки 8 раз/мес, отёки гортани при простудных заболеваниях
14	муж	83	63 / с 20	Нет данных	НАО, I тип	77–87 баллов Абдоминальные атаки 3 раза/мес, периферические отёки 4 раза/мес
15	жен	23	10 / с 13	Мутация c.1397G>A (p.Arg444His) в гене SERPING1	НАО, II тип	66–77 баллов Абдоминальные атаки 2 раза/мес, отёки половых органов 1 раз/мес, периферические отёки
16	жен	50	30 / с 20	Мутация c.1397G>A в гене SERPING1	НАО, II тип	97–107 баллов Абдоминальные отёки 4–5 раз/мес, периферические отёки через день

 

При отсутствии противопоказаний до инициации терапии ланаделумабом пациенты получали транексамовую кислоту, даназол, прогестины в качестве долгосрочной профилактики НАО. В связи с тяжёлым течением заболевания, частыми отёками, в том числе жизнеугрожающей локализации, отсутствием эффекта от вышеуказанных средств пациентам был назначен ланаделумаб по схеме 300 мг подкожно 1 раз в 2 недели.

Основные результаты исследования

В ходе ретроспективного исследования были оценены данные о длительности лечения ланаделумабом пациентов исследуемой группы, схеме введения на момент инициации терапии и через 6, 12 и 18 месяцев от инициации терапии (систематизированные данные представлены в табл. 2).

 

Таблица 2. Оценка долгосрочной профилактики ланаделумабом Table 2. Evaluation of long-term prophylaxis with lanadelumab
Пациент, N	Длительность лечения, мес	Схема введения (подкожно)
		на момент инициации лечения	через 6 мес от начала терапии	через 12 и 18 мес от начала терапии
1	12	300 мг 1 раз в 14 дней	300 мг 1 раз в 14 дней	300 мг 1 раз в 14 дней
2	20	300 мг 1 раз в 14 дней	300 мг 1 раз в 14 дней	300 мг 1 раз в 14 дней
3	12	300 мг 1 раз в 14 дней	300 мг 1 раз в 28 дней	300 мг 1 раз в 28 дней
4	23	300 мг 1 раз в 14 дней	300 мг 1 раз в 21 день	300 мг 1 раз в 21 день
5	15	300 мг 1 раз в 14 дней	300 мг 1 раз в 21 день	300 мг 1 раз в 21 день
6	32	300 мг 1 раз в 14 дней	300 мг 1 раз в 14 дней	300 мг 1 раз в 14 дней
7	15	300 мг 1 раз в 14 дней	300 мг 1 раз в 14 дней	300 мг 1 раз в 14 дней
8	20	300 мг 1 раз в 14 дней	300 мг 1 раз в 14 дней	300 мг 1 раз в 28 дней
9	11	300 мг 1 раз в 14 дней	300 мг 1 раз в 21 день	-
10	7	300 мг 1 раз в 14 дней	300 мг 1 раз в 21 день	-
11	16	300 мг 1 раз в 14 дней	300 мг 1 раз в 21 дней	300 мг 1 раз в 21 день
12	19	300 мг 1 раз в 14 дней	300 мг 1 раз в 14 дней	300 мг 1 раз в 21 день
13	30	300 мг 1 раз в 14 дней	300 мг 1 раз в 14 дней	300 мг 1 раз в 28 дней
14	12	300 мг 1 раз в 14 дней	300 мг 1 раз в 14 дней	300 мг 1 раз в 14 дней
15	20	300 мг 1 раз в 14 дней	300 мг 1 раз в 14 дней	300 мг 1 раз в 21 день; через 18 мес ― 300 мг 1 раз в 28 дней
16	20	300 мг 1 раз в 14 дней	300 мг 1 раз в 14 дней	300 мг 1 раз в 21 день; через 18 мес ― 300 мг 1 раз в 28 дней

 

Контроль эффективности терапии проводился не реже 1 раза в 3 месяца, через 6 месяцев ставился вопрос о возможности перехода на меньшую кратность введения: с 1 раза в 2 недели на 1 раз в 3 недели, затем — на 1 раз в 4 недели.

Длительность лечения 16 пациентов с применением ланаделумаба составила от 7 до 32 месяцев, средняя длительность лечения в группе — 17,75 месяца.

Начальная стартовая дозировка ланаделумаба 300 мг 1 раз в 2 недели с достижением клинического эффекта и значительным снижением частоты отёков (от 0 до 1 раза в месяц) была оптимизирована:

• через 6 месяцев от инициации терапии до 1 раза в 3 недели у 5 пациентов, до 1 раза в 4 недели — у 1 пациентки;
• через 12 месяцев от инициации терапии до 1 раза в 3 недели у 6 пациентов, до 1 раза в 4 недели — у 2 пациентов;
• через 18 месяцев от начала терапии 2 пациентки перешли на режим введения препарата с 1 раза в 3 недели на 1 раз в 4 недели;
• у 8 пациентов пока не удаётся удлинить интервал между введением ланаделумаба более 14 дней из-за появления приступов на фоне уменьшения кратности применения, в связи с чем у данной категории пациентов продолжается режим введения 300 мг 1 раз в 14 дней, что позволяет контролировать заболевание и поддерживать ремиссию;
• через 12 месяцев терапии у 50% пациентов кратность введения препарата уменьшена до 1 раза в 3–4 недели.

На фоне проводимой терапии ланаделумабом единичные отёки, преимущественно кратковременные и периферической локализации, провоцировались воздействием триггеров (стресс, физическое воздействие, вирусные инфекции); абдоминальных атак не зарегистрировано. Потребность в применении препаратов для купирования приступов резко снизилась, икатибант применялся не чаще 1 раза в 3–6 месяцев. Перед инвазивными манипуляциями, хирургическим вмешательством, санацией полости рта (экстракция зубов) пациенты по показаниям получали краткосрочную профилактику концентратом С1-ИНГ, что позволяло избегать обострения НАО во время их проведения.

Нежелательные явления

Побочных и нежелательных реакций при использовании ланаделумаба в исследуемой группе не отмечено.

Улучшение качества жизни отмечают все без исключения пациенты (от 6 до 38 баллов по шкале AAS28).

ОБСУЖДЕНИЕ

В результате проведённого наблюдения отмечено, что применение ланаделумаба значительно улучшило контроль за течением заболевания и развитием приступов у 16 пациентов с НАО, проживающих в Московской области. Число приступов у пациентов на терапии существенно снизилось, у большинства пациентов приступы прекратились сразу после начала терапии. Качество жизни и социальная активность пациентов заметно улучшились. Количество лекарственных препаратов для купирования приступов и финансовые расходы на них существенно снизились. Количество ланаделумаба в последующие годы по сравнению с предыдущими пропорционально снизилось за счёт уменьшения кратности введения препарата.

Полученные нами данные подтверждают положительное влияние долгосрочной профилактики наследственного ангиоотёка с помощью ланаделумаба, отмеченное другими специалистами [12]. За время наблюдения не было нежелательных явлений, все пациенты сообщили о значительном улучшении самочувствия и появлении уверенности в регулярной социальной активности.

Пациенты с НАО часто негативно относятся к визиту в медицинскую организацию, так как считают это обременительным при наличии установленного диагноза и средств лекарственного обеспечения, несмотря на рекомендации о необходимости фиксировать приступы с помощью дневника пациента и визита к врачу. Терапия ланаделумабом после проведения образовательной работы с пациентами значительно улучшила контакт врача и пациента, приверженность пациентов следованию врачебных рекомендаций и ведению дневника пациента. Полученный результат уменьшения частоты отёков был расценён практически всеми пациентами как результат эффективного взаимодействия пациента с врачом. Пациенты с большей ответственностью стали относиться к серьёзности заболевания, необходимости обследования членов семей и проведению лечения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, применение ланаделумаба для долгосрочной профилактики отёков при НАО доказало свою эффективность и безопасность в исследовании группы пациентов, находящихся под наблюдением в Центре орфанных заболеваний Московской области. Развитие методов терапии наследственного отёка за счёт средств долгосрочной профилактики значительно улучшает качество жизни пациентов.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении работы.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, выполнение работы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией). Наибольший вклад распределён следующим образом: Е.В. Проскурина — обоснование, дизайн исследования, подготовка данных, написание текста; Н.В. Морозова — сбор материала, обработка материала, статистический анализ, написание текста; К.А. Кокушкин — научное редактирование.

Благодарности. Авторы публикации выражают свою благодарность Латышевой Татьяне Васильевне и Латышевой Елене Александровне за помощь в определении тактики лечения, проведении обследования и анкетирования пациентов по степени выраженности клинических проявлений по шкале ААS28 во время госпитализации в ФГБУ «Государственный научный центр "Институт иммунологии"» Федерального медико-биологического агентства.

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. This article was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare no competing interests.

Authors' contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work. E.V. Proskurina — rationale, study design, data preparation, text writing; N.V. Morozova — material collection, material processing, statistical analysis, text writing; K.A. Kokushkin — scientific editing.

Acknowledgments. The authors of this publication express their gratitude to Tatiana V. Latysheva and Elena A. Latysheva for their support in treatment tactics, examination and questioning of patients according to the severity of clinical manifestations on the AAS28 scale during hospitalization at the Federal State Budgetary Institution State Scientific Center "Institute of Immunology" of the Federal Medical and Biological Agency.

 

¹ Перечень редких (орфанных) заболеваний. Режим доступа: https://minzdrav.gov.ru/documents/9731-perechen-redkih-orfannyh-zabolevaniy.

² Angioedema Center of Reference and Excellence [Интернет]. ACARE Network [23.11.2023]. Режим доступа: https://acare-network.com/centers/.

³ Федеральная служба государственной статистики [Интернет]. Численность постоянного населения Российской Федерации по муниципальным образованиям на 1 января 2023 года (с учётом итогов Всероссийской переписи населения 2020 года). Режим доступа: https://rosstat.gov.ru/folder/11110/document/13282.

⁴ Проект клинических рекомендаций Министерства здравоохранения Российской Федерации «Наследственный ангиоотёк». Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов, 2022. Режим доступа: https://raaci.ru/dat/pdf/project_NAO.pdf.

⁵ Инструкция по медицинскому применению препарата ланаделумаб. Режим доступа: https://grls.pharm-portal.ru/grls/52552ea4-6e15-491e-8729-b32a0c1eee95#summary.

⁶ TAKHZYRO (lanadelumab-flyo) injection [Internet]. TAKHZYRO (lanadelumab-flyo) is indicated for prophylaxis to prevent attacks of hereditary angioedema (HAE) in patients ≥2 years of age [23.08.2023]. Режим доступа: https://www.takhzyro.com/hcp.

⁷ Open Source Biology & Genetics Interest Group [Internet]. Pharvaris aims to launch Phase 3 trial of PHVS416 for HAE in 2024 [2023 Nov 6]. Режим доступа: https://opensourcebiology.eu/2023/11/06/pharvaris-aims-to-launch-phase-3-trial-of-phvs416-for-hae-in-2024/.

About the authors

Elena V. Proskurina

Moscow Regional Research and Clinical Institute

Author for correspondence.
Email: alberus17@gmail.com
ORCID iD: 0009-0002-4865-433X
SPIN-code: 8105-7529
Russian Federation, Moscow

Natalia V. Morozova

Moscow Regional Research and Clinical Institute

Email: natalya_morozova_63@bk.ru
ORCID iD: 0009-0004-5617-2335

MD

Russian Federation, Moscow

Konstantin A. Kokushkin

Scientific and Practical Center for Clinical and Economic Analysis of the Ministry of Health of the Moscow Region

Email: Kokushkinka@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6758-2389
SPIN-code: 7074-8300

MD

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files