Clinical-anamnestic analysis of patients diagnosed as "Anaphylaxis" hospitalized in Moscow medical hospitals

Full Text

ОБОСНОВАНИЕ

Анафилаксия является тяжёлой жизнеугрожающей системной реакцией гиперчувствительности, которая характеризуется внезапным началом и различными вариантами сочетаний типичных кожных, респираторных, сердечно- сосудистых и стойких желудочно-кишечных проявлений [1]. В дополнение к ранее существовавшим диагностическим критериям анафилактических реакций (АнР) Всемирная организация аллергологов предложила дополнить клинические критерии следующими состояниями: любое острое снижение артериального давления или развитие бронхо-обструктивного синдрома при наличии причинно-значимого триггера и отсутствии типичных кожных проявлений [2]. В основе патогенеза анафилаксии преимущественно участвуют реакции гиперчувствительности немедленного типа, опосредованные IgE или IgG антителами, но в некоторых случаях преобладают неиммунологические механизмы развития анафилаксии или их сочетания [3].

Примерно 0,3% (95% ДИ 0,1–0,5) населения земного шара в течение своей жизни сталкивается с симптомами АнР, т.е. заболеваемость анафилаксией составляет от 1,5 до 7,9 случая на 100 000 населения [4]. Согласно эпидемиологическим исследованиям взрослого населения, существует гендерный сдвиг в преобладании развития анафилаксии у женщин по сравнению с мужчинами [5, 6]. Данные европейского регистра свидетельствуют об уровне летальности от АнР ниже 0,001% [5]. Тем не менее при анализе национальной базы данных случаев анафилаксии в Великобритании показана тенденция роста госпитализаций в круглосуточный стационар пациентов с АнР [7]. Наиболее частым триггером развития системных реакций гиперчувствительности у взрослых пациентов выступают пищевые продукты, лекарственные средства и укусы перепончатокрылых насекомых [3–6].

Реальная заболеваемость анафилаксией остаётся недооценённой в связи с существующей гиподиагностикой, обусловленной низкой настороженностью врачей, недооценкой тяжести состояния пациента, невозможностью определения триптазы в общеклинической практике. Кроме того, не выявляется и не определяется причинно- связанный триггер АнР как из-за недостаточного использования специфических методов тестирования для некоторых причинно-значимых аллергенов, так и в связи с отсутствием доступных зарегистрированных методов тестирования для других аллергенов (лекарственные препараты и др.). Зачастую анафилаксия не распознаётся даже на этапе оказания первичной медицинской помощи, что также приводит к отсутствию надлежащего лечения.

Несмотря на ряд действующих согласительных документов [2, 8, 9], позволяющих стандартизировать диагностику и терапию данного состояния, сохраняется необходимость оптимизации диагностических и терапевтических алгоритмов и проведения эпидемиологических исследований, посвящённых столь серьёзной проблеме.

Цель исследования ― определить эпидемиологические особенности анафилаксии у взрослых, выявить наиболее частые её фенотипы, триггеры, а также определить основные ошибки ведения пациентов с АнР в рамках анализа электронной медицинской системы города Москвы с последующим дополнительным опросом пациентов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Проведено наблюдательное многоцентровое ретроспективное выборочное неконтролируемое исследование.

Исследование проведено на основании ретроспективного последовательного анализа данных медицинских карт пациентов с АнР электронной Единой медицинской информационно-аналитической системы (ЕМИАС) города Москвы за период с 2019 по 2022 год. На рис. 1 представлена поэтапная схема отбора пациентов. В анализ первоначально были включены 1096 человек старше 18 лет.

 

Рис. 1. Отбор пациентов на каждом этапе исследования.

Fig. 1. Patient selection at each step of the study.

 

На первом этапе для исследования были отобраны пациенты, госпитализированные в стационары Департамента здравоохранения города Москвы с основными диагнозами согласно кодам системы Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10): T88.2 Шок, вызванный анестезией; Т80.5 Анафилактический шок, связанный с введением сыворотки; Т88.6 Анафилактический шок, обусловленный патологической реакцией на адекватно назначенное и правильно применённое лекарственное средство; Т78.2 Анафилактический шок неуточнённый; Т78.0 Анафилактический шок, вызванный патологической реакцией на пищу. Первичный анализ электронной медицинской документации предусматривал исключение из исследования случаев, не соответствующих общепринятым критериям АнР [2, 8]. В результате из рассмотрения были исключены 732 пациента, у которых диагноз анафилаксии вызывал сомнения.

На втором этапе были отобраны 364 случая наиболее вероятного развития АнР. Диагноз анафилаксии подтверждался на основании критериев, опубликованных в 2021 году Европейской академией аллергии и клинической иммунологии [8]; параллельно проводился анализ случаев, «замаскированных» под АнР, таких как передозировки гипотензивных препаратов, вазовагальный обморок, астматический статус и проч. [2, 8].

На основании первичного анализа данных авторской группой разработана анкета, которая в дальнейшем предлагалась пациентам для заполнения (после подписания ими информированного согласия). В результате было проанализировано 297 анкет. Разработанная анкета состояла из 12 доменов, в которые были включены демографические и антропометрические показатели, причинно- значимый триггер, сроки возникновения АнР, наличие дополнительных факторов во время АнР, клинические симптомы, атопический статус, наличие сопутствующей коморбидности, лабораторное обследование, наличие дополнительных факторов во время реакции, терапевтические схемы на догоспитальном этапе и в период госпитализации. В анкете учитывались также сроки введения эпинефрина, системных глюкокортикоидов (сГКС), антигистаминных лекарственных средств (АГЛС) и других препаратов, а также время пребывания пациента в отделении реанимации и интенсивной терапии, время пребывания пациента в линейном отделении. Анкета заполнялась врачом во время опроса пациента.

Критерии соответствия

Критерии включения в финальный анализ (3-й этап): возраст старше 18 лет; наличие анамнестических и документально зафиксированных данных, которые соответствовали бы АнР согласно диагностическим критериям [2, 8]; достоверный анамнез воздействия триггера и появления симптомов.

Описание вмешательства

В результате из первичной когорты (n=1096) в финальный анализ был отобран 241 (21,9%) пациент из госпитализированных в стационар с подтверждённым диагнозом АнР. В рамках данного исследования дополнительному обследованию пациенты не подвергались. Спектр сенсибилизации оценивался ретроспективно. В случае отсутствия стандартизированного тестирования для установки причинно-значимого триггера проводился детальный сбор анамнеза по развитию АнР, целью которого было определение всех лекарственных препаратов, пищевых продуктов, которые пациенты употребляли в течение 24 часов до развития реакции.

Первоначально причинно-значимые факторы были сгруппированы в следующие категории: «яд насекомых», «продукты питания», «лекарственные препараты», «другие», «неизвестные». В дальнейшем из исследования были исключены те пациенты, для которых нельзя было достоверно доказать развитие клинических симптомов с воздействием причинно-значимого триггера. Данные критерии отбора созданы для минимизации возможного ошибочного выставления диагноза анафилаксии.

В рамках исследования применялись понятия «подтверждённый» и «подозреваемый» причинно-значимый триггер. Решение об их использовании в каждом конкретном случае принималось на основании анализа истории болезни пациента и/или проведённых диагностических мероприятий. Результаты диагностических мероприятий по подтверждению причинно-значимого аллергена включали скарификационные пробы, определение специфического иммуноглобулина Е (IgE) к предполагаемому аллергену.

В финальную выборку вошёл 241 пациент, из них 74 (30,7%) с документально подтверждённым триггером развития АнР и 167 (69,3%), у которых причинно- значимый триггер был определён с высокой вероятностью, так как реакция развивалась сразу после воздействия лекарственного средства, пищевого продукта или яда насекомого.

Методы регистрации исходов

В работе использовалась оценка тяжести АнР согласно критериям по J. Ring и K. Messmer (табл. 1) [10]. Хотя шкала J. Ring и K. Messmer не учитывает патофизиологические механизмы, лежащие в основе гиперчувствительности немедленного типа, эта четырёхступенчатая шкала (I–IV) является валидным инструментом для клинического фенотипирования анафилаксии. Реакции III и IV степени тяжести расценивались как жизнеугрожающие формы, II степени ― как лёгкой. Пациенты с I степенью тяжести были исключены из анализа, поскольку эти случаи не могут быть достоверно расценены как анафилаксия [2, 8, 11].

 

Таблица 1. Клинические проявления реакций гиперчувствительности немедленного типа по четырёхступенчатой шкале J. Ring и K. Messmer Table 1. Clinical presentations of immediate hypersensitivity based on the J. Ring и K. Messmer four-step (I–IV) grading scale
Степень тяжести	Клинические проявления
I	Генерализованная эритема, крапивница с ангиоотёком или без него
II	Ранее описанные изменения, а также умеренная гипотензия, тахикардия, или и то и другое с (или без) бронхоспазма/желудочно-кишечных симптомов
III	Угрожающая жизни гипотензия, тахикардия или брадикардия с нарушением сердечного ритма; проявления со стороны кожи и слизистых оболочек; тяжёлый бронхоспазм или гастроинтестинальные симптомы
IV	Остановка сердца

 

Статистический анализ

В работе применялись методы описательной статистики: среднее значение со стандартным отклонением, медианы с интерквартильным размахом [25-й (Q1); 75-й (Q3) перцентили], минимального и максимального значения; бинарные переменные были представлены при помощи абсолютной и относительной частоты. Корреляция между переменными определялась при помощи критерия Спирмена. Различия считались статистически значимыми при p <0,05. Статистическая обработка результатов проводилась с использованием R версии 4.2.3.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Демографические и другие инициальные показатели

В проанализированной когорте наблюдался гендерный сдвиг: доля пациентов женского пола (n=150; 62,2%) почти в два раза превышала долю пациентов мужского пола (n=91; 37,8%). Минимальный возраст пациентов составил 18 лет, максимальный ― 85 [среднеквадратичное отклонение (СО) 45,42, медиана 45,00, Q1; Q3: 34,00; 57,00]; 54 (22,4%) пациента были старше 65 лет. При оценке индекса массы тела у пациентов, госпитализированных с АнР, минимальный показатель составил 17,00 кг/м², максимальный ― 55,90 кг/м², среднее значение 27,48 кг/м² (СО 6,77), медиана 25,6 кг/м². Наличие ожирения выявлено у 73 (30,3%) пациентов. Значимой зависимости между значением индекса массы тела и тяжестью АнР (p >0,05) не установлено. Летальных исходов не зафиксировано ни в одном случае.

Триггеры развития анафилактических реакций

Проанализированы данные 241 пациента с АнР с подтверждённым или наиболее вероятным причинно-значимым триггером. Выявлено, что 171 (71%) случай был связан с использованием лекарственных средств, 46 (19,1%) ― с употреблением пищевых продуктов; у 24 (10%) пациентов АнР была вызвана ужалением перепончатокрылых насекомых. Таким образом, в данной когорте лекарственные препараты являлись наиболее частым триггером развития АнР (рис. 2). В группу лекарственно-индуцируемых АнР, требующих госпитализации, также были включены реакции, зафиксированные после использования вакцин, сывороток, противоопухолевых и иммуномодулирующих средств, используемых для аллергенспецифической иммунотерапии.

 

Рис. 2. Триггеры развития анафилактических реакций.

Fig. 2. Triggers for anaphylaxis.

 

Наиболее часто в группе лекарственно-индуцируемой анафилаксии встречались антибактериальные препараты (n=59; 34,5%), а также группа нестероидных противовоспалительных средств (n=30, 17,5%). Подробный отчёт о зарегистрированных случаях анафилаксии, вызванной лекарственными препаратами (с их распределением по группам), представлен в табл. 2.

 

Таблица 2. Группы лекарственных препаратов, рассматриваемых как триггер лекарственно-индуцируемой анафилаксии Table 2. Groups of drugs considered as a trigger of drug-induced anaphylaxis
Группа	Подгруппа	МНН	Всего n=171 (%)
Антибактериальные препараты			59 (34,5)
	Пенициллиновый ряд		29 (49,2)
		Ампициллин + Сульбактам	7 (24,1)
		Амоксициллин + Клавулановая кислота	18 (62,1)
		Пиперациллин + Тазобактам	4 (13,8)
	Цефалоспорины		23 (38,9)
		Цефиксим	15 (65,2)
		Цефуроксим	2 (8,6)
		Цефепим	2 (8,6)
		Цефотаксим	1 (4,4)
		Цефтазидим	1 (4,4)
		Цефтриаксон	1 (4,4)
		Цефазолин	1 (4,4)
	Макролиды		4 (6,8)
		Азитромицин	3 (75,0)
		Кларитромицин	1 (25)
	Фторхинолоны		2 (3,4)
		Левофлоксацин	1 (50)
		Ципрофлоксацин	1 (50)
	Тетрациклины		1 (1,7)
		Доксициклин	1 (100)
Нестероидные противовоспалительные препараты			30 (17,5)
Парацетамол			16 (33,3)
Опиоидные анальгетики			2 (4,2)
Местные анестетики			27 (15,8)
Йодсодержащие рентгеноконтрастные препараты			8 (4,7)
Иммуномодулирующие и противоопухолевые препараты			6 (3,5)
Препараты для вакцинации			5 (2,9)
Препараты железа			5 (2,9)
Ингибиторы протонной помпы			2 (1,2)
Другие препараты			11 (6,4,)

 

Основными пищевыми триггерами были морепродукты (n=10; 21,7%), лесные орехи (n=9; 19,6%) и рыба (n=7; 15,2%). На рис. 3 представлены наиболее частые пищевые аллергены, вызывающие АнР; причинно-значимые аллергены, такие как арахис, молоко, яйцо, соя, кунжут, были представлены в единичных (менее двух) случаях.

 

Рис. 3. Наиболее частые пищевые аллергены как триггеры анафилаксии.

Fig. 3. The most common food allergens as triggers of anaphylaxis.

 

Фенотипы

Гемодинамические нарушения были наиболее частым проявлением АнР в исследуемой когорте (n=223; 92,5%). Гипотония зафиксирована у 223 (92,5%) опрошенных, тахикардия ― у 80 (35,9%), брадикардия ― у 12 (5,4%) госпитализированных пациентов. Грозным и настораживающим симптомом анафилаксии стала боль в сердце, которая при ретроспективном анализе выявлялась в 11 (4,9%) случаях и возникала после введения стандартных доз эпинефрина на догоспитальном этапе. Однако развитие острой сердечной патологии ни в одном случае не зафиксировано.

Нарушения со стороны центральной нервной системы (потеря сознания) зарегистрированы у 186 (77,2%) пациентов. Кожные симптомы и вовлечение слизистых наблюдались у 128 (53,1%), при этом наиболее частыми симптомами со стороны кожи и слизистых являлись генерализованные уртикарные высыпания (n=79; 61,7%) и ангиоотёк (n=75; 58,6%). В группе старше 65 лет только у 21 (38,8%) пациента были зафиксированы кожные проявления анафилаксии.

Респираторные симптомы зафиксированы у 79 (32,8%) опрошенных, желудочно-кишечный тракт был вовлечён в 27 (11,2%) случаях, различные варианты сочетания нескольких синдромов наблюдались у 197 (81,7%) пациентов.

Наиболее встречаемым клиническим фенотипом АнР было изолированное поражение сердечно-сосудистой системы (n=73; 30,3%). Второй по частоте встречаемости фенотип характеризовался сочетанием гемодинамических нарушений и кожных симптомов (n=67; 27,8%). Одновременное наличие симптомов со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной систем, желудочно-кишечного тракта в сочетании с поражением кожи и слизистых оболочек выявлено у 10 (4,1%) опрошенных, из них у 4 (40%) в анамнезе была ранее зарегистрированная АнР.

У 39 (16,1%) пациентов ранее отмечались эпизоды анафилаксии: 21 (53,8%) случай был связан с употреблением пищевых продуктов, 19 (25,6%) ― с ужалением перепончатокрылых насекомых, 8 (20,5%) ― с использованием лекарственных препаратов. Совпадение причинно-значимых триггеров предыдущего и исследуемого эпизодов АнР наблюдалось в 27 (69,2%) случаях.

При рассмотрении спектра T2-коморбидных состояний установлено, что 124 (51,5%) пациента страдали хроническими аллергическими заболеваниями до момента развития анафилаксии. Наиболее частым было сочетание аллергического риноконъюнктивита и перекрёстной пищевой аллергии (n=18; 17,5%). Истинная пищевая аллергия выявлена у 11 (10,7%) пациентов. Непереносимость нестероидных противовоспалительных препаратов в сочетании с бронхиальной астмой и хроническим полипозным риносинуситом определялась у 9 (8,7%) опрошенных, хроническая спонтанная крапивница была ранее верифицирована в 7 (6,8%) случаях. Эпизоды анафилаксии (n=39, 16,2%) в анамнезе (до последней госпитализации по поводу АнР) чаще встречались у пациентов с пищевой сенсибилизацией (n=19; 48,7%) по сравнению с опрошенными пациентами с лекарственной (n=11; 28,2%) и инсектной (n=9; 23,1%) (p <0,001) сенсибилизацией.

У 207 (85,9%) пациентов присутствовали альтернативные сопутствующие состояния. Так, у 82 (39,6%) выявлены заболевания сердечно-сосудистой системы, у 71 (34,2%) ― заболевания нервной системы. Достоверной корреляции между тяжестью АнР и наличием различных форм этих заболеваний не выявлено (p >0,05).

У 41 (17,01%) пациента при возникновении анафилаксии сопутствующим состоянием выступала острая инфекционная патология. В группу острой инфекционной патологии были включены 13 (31,7%) пациентов с диагностированной коронавирусной инфекцией.

На сильные эмоциональные переживания, предшествующие развитию анафилаксии, предъявили жалобы 9 (3,73%) человек.

Сроки возникновения анафилактической реакции. Терапия, проводимая на догоспитальном этапе

Согласно результатам анкетирования, выделено пять вариантов различных временных интервалов с момента воздействия причинно-значимого триггера до появления первых симптомов: от 0 до 5, от 5 до 15, от 15 до 30, от 30 до 60 и более 60 минут. У 95 (39,42%) пациентов симптомы зафиксированы в первые пять минут, у 55 (22,82%) ― в интервале от 5 до 15 минут, у 43 (17,84%) ― от 15 до 30 минут после контакта с предполагаемым триггером. Более поздние реакции, начиная с 30-й и до 60-й минуты, регистрировались у 28 (11,6%) пациентов, отсроченные реакции (более 60 минут) ― у 20 (8,3%) (рис. 4).

 

Рис. 4. Интервал между воздействием причинно-значимого триггера и анафилактической реакцией.

Fig. 4. Interval between exposure to trigger and anaphylactic response.

 

Данные о полном спектре проводимой на догоспитальном этапе терапии были получены только у 183 (75,9%) пациентов из всей исследуемой когорты. При заполнении анкеты только 55 (22,8%) пациентов из опрошенных смогли ответить на данный вопрос. Неотложное введение сГКС проведено 176 (96,2%) пациентам, эпинефрин на догоспитальном этапе вводился только 128 (69,9%). Объём проведённого пациентам реанимационного пособия, описанный в 34 (18,7%) случаях, варьировал от сердечно- лёгочной реанимации до использования дефибриллятора. На догоспитальном этапе 97 (53,0%) пациентам назначалась инфузионная терапия; АГЛС получили 80 (27,3%) опрошенных, а в кислородной поддержке нуждались 44 (24,0%) пациента.

Степень тяжести перенесённых реакций. Анализ показателей госпитального этапа, включая терапию в круглосуточном стационаре

Большинство пациентов при госпитализации имели III степень тяжести анафилаксии (n=161; 66,80%), у 44 (18,26%) зафиксирована II степень, у 36 (14,94%) ― IV степень (рис. 5). Данное распределение, вероятно, обусловлено тем, что оценивались случаи госпитализации в круглосуточный стационар, а пациенты, получившие медицинскую помощь с купированием симптомов на догоспитальном этапе, не были включены в данное исследование.

 

Рис. 5. Распределение пациентов при госпитализации по степени тяжести анафилаксии по J. Ring и K. Messmer, %.

Fig. 5. Distribution of patients at hospitalization by severity of anaphylaxis according to J. Ring and K. Messmer, %.

 

Среди пациентов с АнР, ассоциированной с применением лекарственных препаратов (n=21; 8,7%), встречались достоверно более тяжёлые реакции IV степени по J. Ring и K. Messmer, чем при АнР, связанной с пищевыми продуктами (n=6; 2,5%) и ядом перепончатокрылых насекомых (n=9; 3,73%) (p <0,0001). При госпитализации минимальный срок стационарного пребывания в общей когорте составлял одни сутки, максимально пациент находился в стационаре в течение 31 дня. В среднем продолжительность госпитализации составляла 3,18 суток (СО 3,49; медиана 2,00; Q1; Q3: 1,00; 4,00). Первично в отделение реанимации и интенсивной терапии были госпитализированы 180 (74,7%) пациентов, среднее время пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии составило 1,27 суток (СО 0,96; медиана 1,00; Q1; Q3: 1,00; 1,00), максимальное время пребывания ― 8 суток.

Во время госпитализации наиболее часто назначались следующие группы лекарственных препаратов: сГКС (n=221; 91,7%), АГЛС (n=215; 72,6%) и инфузионная терапия (n=177; 89,2%). Эпинефрин на госпитальном этапе использовался для лечения 20 (8,3%) пациентов. Реанимационные мероприятия, включающие искусственную вентиляцию лёгких, проводились 2 (0,8%) пациентам, причём у этих больных наблюдалось затяжное течение анафилаксии, а на догоспитальном этапе им проводилась лекарственная терапия (сГКС, АГЛС), кислородотерапия, вводился эпинефрин. Респираторная терапия (кислородная поддержка) проводилась 39 (16,2%) пациентам, бронходилатационные препараты использовались у 12 (4,9%) опрошенных (рис. 6). Наиболее распространённым сочетанием лекарственных средств, назначенным на стационарном этапе, является сГКС+АГЛС+инфузионная терапия (n=87; 36,1%).

 

Рис. 6. Терапия, проводимая на госпитальном этапе. Примечание. АГЛС ― антигистаминные лекарственные средства; ГКС ― глюкокортикоиды.

Fig. 6. Therapy carried out at the hospital stage. Note. АГЛС ― antihistaminic drugs; ГКС ― glucocorticoids.

 

ОБСУЖДЕНИЕ

Настоящее исследование является первым (в соответствии с поставленной целью) систематизированным клинико-эпидемиологическим исследованием, выполненным на когорте пациентов, проживающих на территории Москвы [9]. Анализ госпитального сегмента медицинской цифровой базы мегаполиса (Москва) с применением поэтапного процесса формирования когорты для исследования показал большой процент ошибок ведения АнР согласно МКБ-кодированию. Так, первоначальное количество амбулаторных карт составило 1096, а 364 пациента анализировались на втором этапе. Это означает, что диагноз анафилаксии был ошибочно поставлен в 60% случаев. Тем не менее на заключительном этапе было проанализировано 297 клинических случаев АнР, что является статистически обоснованным числом наблюдений для клинико-эпидемиологического разбора.

Лекарственные средства ― первый по частоте встречаемости триггер анафилаксии

Классическим механизмом развития гиперчувствительности немедленного типа является взаимодействие IgE, который вырабатывается после первого контакта с аллергеном у восприимчивых людей, с высокоаффинными рецепторами FcεRI, расположенными на мембране тучных клеток и базофилов [12]. Взаимодействие индуцирует каскад сигнальных реакций, которые приводят к высвобождению активных медиаторов, таких как гистамин, нейтральные протеазы (триптаза, химаза) и протеогликаны (гепарин). В дальнейшем синтезируются провоспалительные медиаторы фосфолипидного происхождения, включая простагландин D2, лейкотриены, тромбоксан А2 и фактор активации тромбоцитов, что инициирует клеточную миграцию и активацию тучных клеток и базофилов [13]. Эти синергические физиологические эффекты реализуют патофизиологические механизмы АнР с вовлечением сердечно-сосудистой, дыхательной и центральной нервной систем, вызывают проявление кожных симптомов, а также реакцию со стороны желудочно-кишечного тракта. Клинические симптомы могут быть разнообразны и включать ангиоотёк, крапивницу, генерализованный зуд, гипотензию, тахикардию, боль в животе, диарею, приступ удушья и др. [2, 8, 9].

Развитие анафилаксии может предполагать и другие иммунологические пути развития помимо IgE-зависимого: активацию анафилатоксинов C5a и C3a, высвобождение нейропептида (вещество P), IgG- и IgM-зависимые пути активации тучных клеток и базофилов [14], при этом одновременно могут быть задействованы несколько механизмов [15].

Дизайн нашего исследования не предполагал дополнительного обследования, что не позволяло достоверно оценить основные механизмы развития реакции гиперчувствительности немедленного типа.

Наиболее частым триггером в нашем анализе были лекарственные препараты (70,95%). Полученные данные совпадают с результатами коллег из Южной Азии, Соединённых Штатов Америки, Европы, где лекарственные препараты также занимают лидирующие позиции среди всех групп причинно-значимых триггеров АнР [16–20] у пациентов старше 18 лет. Согласно исследованию, проведённому американской группой учёных [21], лекарственные препараты являются основным причинно-значимым триггером АнР (40–60%), требующей госпитализации в отделения неотложной помощи. Поскольку в работе рассматривались именно случаи, требующие госпитализации, это во многом может объяснить совпадение результатов. Кроме того, нельзя игнорировать особенности лекарственного оборота в Российской Федерации, где большая группа лекарственных препаратов находится в свободном доступе и отпускается без рецепта, чем, по-видимому, обусловлено совпадение наших данных с южноазиатским регионом.

В группе лекарственно-индуцируемой анафилаксии (n=171) наибольшую часть занимают антибактериальные препараты (n=59), особенно препараты пенициллинового ряда (n=29), и группа нестероидных противовоспалительных препаратов (n=30), что также аналогично результатам крупных эпидемиологических исследований [21–24]. В нескольких работах предполагается, что в случаях триггерного воздействия нестероидных противовоспалительных препаратов анафилаксия преимущественно развивается по неиммунологическому сценарию [25]. За редким исключением удалось выявить специфические IgE к нестероидным противовоспалительным препаратам пиразолонового ряда [26]. В свою очередь бета-лактамные антибиотики, в группе которых лидируют антибактериальные препараты пенициллинового ряда, наиболее часто являются причиной IgE-опосредованной АнР [27].

Таким образом, идентификация причинно-значимого агента и понимание механизма развития анафилаксии важно как для пациента, так и для врача, что позволит профилактировать развитие повторных эпизодов системной реакции в группе перекрёстной реактивности. Классическим примером является перекрёстная IgE-зависимая АнР среди антибактериальных препаратов пенициллинового ряда и цефалоспоринов [28].

Распространённость пищевых аллергенов как причинно-значимых триггеров у пациентов, проживающих в Москве

У взрослых пациентов анафилаксия, индуцированная пищевыми продуктами, имеет достоверную региональную зависимость. В нашем исследовании в качестве основных продуктов, вызывающих АнР, были определены морепродукты, лесные орехи и рыба. Та же тенденция наблюдается в различных регионах земного шара. Арахис и лесные орехи являются преобладающими в структуре причинно-значимых триггеров АнР, вызванной продуктами питания у пациентов старше 18 лет в Северной Америке [18]. В Азии наиболее частыми причинно-значимыми триггерами выступают, помимо арахиса, моллюски [19]. В Центральной Европе наиболее распространёнными пищевыми триггерами являются арахис, лесные орехи, кунжут и пшеница [20]. Зависимость спектра пищевых аллергенов от региона (в том числе и результатов данной работы) может быть обусловлена различными факторами, включающими как возрастные ограничения исследований, так и особенности пищевых предпочтений в исследуемых популяциях.

В случае развития АнР очень важен период времени от начала воздействия триггера до развития первых клинических проявлений анафилаксии. Реакция на пищевые продукты не является исключением. Согласно результатам, этот период был достоверно продолжительнее, чем при воздействии других триггеров (р=0,0001). Напротив, при инсектной аллергии после первичного воздействия триггера реакция наступала достоверно быстрее (р <0,001). По-видимому, продолжительность этого временного периода зависит от пути поступления аллергена в организм.

Двухфазная анафилаксия

Двухфазное течение анафилаксии в нашем исследовании встретилось у 18 (17,5%) пациентов. У значительной доли пациентов данной группы (n=11; 61,1%) причинно-значимым триггером выступал пищевой продукт, у 7 (38,9) ― лекарственное средство. В исследуемой когорте не выявлены пациенты с развитием бифазной анафилаксии при укусе насекомого. Согласно научным источникам, рецидивирующая, или двухфазная, анафилаксия возникает через 6–12 часов после первых клинических проявлений в среднем у 7–20% пациентов без повторного воздействия причинно-значимого агента и может протекать тяжелее, чем предыдущая реакция [29–31]. В настоящее время невозможно предсказать тяжесть второй волны, симптомы которой не обязательно будут повторять симптомы первой [32].

С целью повышения внимания к вероятности развития повторного эпизода АнР рекомендуется наблюдение пациентов в стационаре в течение 12–24 часов с момента купирования первоначальных клинических проявлений [9]. В нашей работе выявлена корреляция между отсутствием введения эпинефрина на догоспитальном этапе и развитием двухфазного течения АнР впоследствии (р <0,001). Это согласуется с данными исследования X. Liu и соавт. [33], посвящённого рискам развития двухфазных реакций. Сообщается, что отсроченное использование эпинефрина (более 30 минут от развития первых симптомов) повышает риск развития двухфазной анафилаксии. Отсутствие введения эпинефрина на догоспитальном этапе может являться фактором риска более тяжёлого течения АнР. Кроме того, имеются единичные сообщения о том, что пациенты с двухфазными АнР изначально нуждались в бÓльших дозах эпинефрина для купирования первоначальных симптомов (р=0,03) по сравнению с пациентами с однофазными реакциями (средняя доза эпинефрина 1,2 мг против 0,6 мг соответственно) [34].

В настоящее время не существует достоверных клинических или лабораторных признаков, позволяющих спрогнозировать развитие двухфазной анафилаксии. Данный вопрос требует дополнительных масштабных исследований.

Возраст как фактор риска развития анафилаксии

Согласно Европейскому регистру, тяжесть течения АнР ассоциируется со старшей возрастной группой [13]. В нашей работе прослеживается та же тенденция: возраст (старше 44 лет) является фактором риска развития тяжёлой анафилаксии (р=0,006).

Кроме того, было определено, что у пациентов старше 65 лет (n=54) значительно реже описывались кожные симптомы (38,8%). Спектр вовлечения альтернативных систем может служить предиктором более тяжёлого течения анафилаксии в группе пациентов старше 65 лет (р=0,0006). Полученные результаты совпадают с выводами исследований M. Worm и соавт. (ОШ 3,1; 95% ДИ 2,6–3,7) [35] и W. Francuzik и соавт. [36]. В 1992 г. H. Sampson и соавт. [37] попытались объяснить этот феномен снижением кровоснабжения кожных покровов у пациентов пожилого возраста и сделали предположение рассмотреть данный аспект в рамках возможного более позднего развития кожных симптомов по сравнению с быстрым развитием симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы.

Пол как фактор риска анафилаксии

В ряде источников сообщается, что анафилаксия чаще встречается у женщин по сравнению с мужчинами, что также находит подтверждение в нашем исследовании, хотя патогенетическая основа этого феномена не полностью ясна. Сообщается о роли эстрогенов, участвующих в регуляции экспрессии эндотелиальной синтазы оксида азота и продукции оксида азота, которые, в свою очередь, усиливают проницаемость сосудистой стенки и ухудшают течение АнР [5, 38–40]. В исследуемой когорте женщины являлись подавляющим большинством (n=150; 62,2%), однако не удалось выявить зависимость между тяжестью течения АнР и женским полом (p >0,05). На полученные результаты также могут влиять демографические особенности исследуемой популяции.

Анализ ошибок в тактике введения пациентов с анафилаксией

Результаты нашего исследования указывают, что основная часть пациентов с АнР не получает терапии эпинефрином, согласно международным и федеральным клиническим рекомендациям [1, 8, 9]. Эта проблема не является характерной только для России, а носит глобальный характер [16, 20]. Результаты многочисленных исследований указывают на три важных аспекта ― недооценку тяжести состояния пациента, страх медицинского персонала перед использованием эпинефрина у пациентов с АнР и низкую настороженность врачей по проблеме анафилаксии. Эти факторы приводят к несвоевременной инициации терапии эпинефрином в необходимое терапевтическое окно возможности ― первые 30 минут. Между тем эпинефрин является препаратом первой линии при терапии анафилаксии [1, 8]. Механизм действия эпинефрина при анафилаксии реализуется через воздействие на α1-рецепторы, вызывая периферическую вазоконстрикцию, тем самым нивелируя гипотонию и отёк слизистых оболочек. Действуя на β1-рецепторы, эпинефрин увеличивает скорость и силу сердечных сокращений, тем самым повышая объём общей циркулирующей крови, уменьшая проявления гипотонии. Посредством влияния эпинефрина на β2-рецепторы снижается высвобождение медиаторов воспаления и уменьшается спазм клеток гладкой мускулатуры [41]. К сожалению, результаты ряда исследований [41, 42], а также результаты данного анализа свидетельствуют о том, что большинство пациентов не получают терапию эпинефрином в соответствии с рекомендациями, однако распространено широкое использование АГЛС I поколения и сГКС.

На догоспитальном этапе терапию эпинефрином получили 128 (70,0%) пациентов из 183 опрошенных, у которых была возможность определить терапию, получаемую на догоспитальном этапе. Обращает внимание, что у этих пациентов были симптомы как со стороны кожных покровов и слизистых оболочек, так и со стороны сердечно-сосудистой системы. При этом в исследовании преобладал фенотип пациента с изолированным поражением сердечно-сосудистой системы (n=73; 30,3%), что должно было являться абсолютным показанием для врачей первичной медицинской помощи для введения эпинефрина согласно алгоритму терапии АнР.

Наиболее тяжёлым для диагностики фенотипом АнР является сочетание умеренного поражения со стороны сердечно-сосудистой системы и отсутствие поражения кожи и слизистых оболочек. В нашей когорте пациентам с данным фенотипом в большинстве случаев введение эпинефрина либо не проводилось, либо проводилось лишь на госпитальном этапе. Симптомы со стороны кожи и слизистых оболочек могут отсутствовать при быстро прогрессирующей анафилаксии, соответственно, отсутствие первоначальной кожной реакции не должно исключать диагноз анафилаксии, а наоборот, должно настораживать врача в связи с высоким риском более тяжёлого течения [36].

Описанный факт отсутствия введения эпинефрина как отягощающий фактор двухфазного течения анафилаксии дополнительно подчёркивает важность незамедлительного введения препарата на догоспитальном этапе [1, 8, 9].

Основываясь на вышеописанных результатах, мы пришли к выводу, что анафилаксия часто остаётся нераспознанной специалистами, и, следовательно, пациенты не получают должной терапии. Предыдущие отчёты наших европейских коллег также показали, что терапия анафилаксии часто не соответствует актуальным клиническим рекомендациям [8, 9].

Очень тревожным является то, что пациентам, у которых уже ранее в анамнезе зафиксирован эпизод АнР (n=39), не введён внутримышечно эпинефрин в первые минуты от начала развития анафилаксии. Только 15 пациентов из данной группы были ранее информированы о необходимости иметь при себе раствор эпинефрина, сГКС, АГЛС. Полученные данные свидетельствуют о необходимости дополнительного обучения пациентов с анафилаксией в анамнезе и врачей общей практики.

Информативность и целесообразность проведения анализа по определению уровня триптазы в сыворотке крови

Исторически во всех протоколах ведения пациентов c АнР рекомендовано определение уровня триптазы в первые часы реакции как маркера активации тучных клеток для определения острой фазы. Одной из существенных, трудно разрешимых задач для исследователей всего мира является отсутствие определения уровня триптазы у пациентов в острую фазу заболевания в условиях реальной клинической практики. В анализируемой когорте отсутствовало определение сывороточной триптазы, в связи с чем было невозможно достоверно оценить значение данного диагностического маркера.

Информативность данного маркера зависит от сроков анализа сыворотки и может работать только при определении уровня триптазы на высоте реакции и базального уровня вне эпизода анафилаксии. Европейская академия аллергологов и иммунологов предлагает измерять уровень триптазы в сыворотке в течение первых двух часов от начала реакции. Предлагается также определение базального уровня триптазы по крайней мере через 24 часа после полного исчезновения клинических проявлений [8]. Согласно действующим федеральным клиническим рекомендациям, предусматриваются другие сроки для определения базального уровня сывороточной триптазы в крови ― через 15 минут – 3 часа от возникновения первых симптомов и после выздоровления [9]. Данный лабораторный маркер не всегда повышается при анафилаксии, особенно у детей, а также у пациентов любого возраста с АнР, индуцированной продуктами питания. Это объясняется локальным развитием патогенетического механизма развития АнР в слизистых оболочках [43].

Повышенный уровень триптазы в сыворотке может быть связан с такими патологиями, как наследственная альфа-триптаземия, системный мастоцитоз, синдром активации тучной клетки [44, 45]. Таким образом, изучение данного лабораторного маркера крайне важно для дальнейших научных исследований.

Ограничения исследования

Ретроспективный анализ включал только пациентов, госпитализированных в медицинские организации Департамента здравоохранения города Москвы с основными диагнозами: T88.2 Шок, вызванный анестезией; Т80.5 Анафилактический шок, связанный с введением сыворотки; Т88.6 Анафилактический шок, обусловленный патологической реакцией на адекватно назначенное и правильно применённое лекарственное средство; Т78.2 Анафилактический шок неуточнённый; Т78.0 Анафилактический шок, вызванный патологической реакцией на пищу. В анализ не вошли пациенты, госпитализированные с другими основными диагнозами, за которыми могли скрываться пациенты с АнР, ввиду отсутствия соответствующего кода в МКБ-10. Важно отметить, что в данном исследовании не учитывались случаи более лёгких форм АнР, которые могли быть купированы на догоспитальном этапе и не потребовали госпитализации в круглосуточный стационар, что ограничивает эпидемиологическую информативность публикации.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Анафилаксия является жизнеугрожающей патологией, требующей неотложной медицинской помощи независимо от степени тяжести первоначальных симптомов, которую должны уметь распознавать и лечить все медицинские работники всех уровней. Результаты этого исследования дают ценную оригинальную дополнительную информацию по эпидемиологическим характеристикам и факторам риска тяжёлого течения АнР, систематизируя клинические и организационные ошибки ведения этого контингента пациентов на догоспитальном и госпитальном этапах оказания медицинской помощи. Риски двухфазового течения АнР и тяжёлого течения заболевания возрастают у пациентов более старшего возраста (р=0,006) и/или при отсутствии и фактическом игнорировании введения эпинефрина на догоспитальном уровне (р <0,001). В нашем исследовании не было зафиксировано развития жизнеугрожающих состояний после терапии эпинефрином на догоспитальном этапе.

Данная проблема отчасти связана со страхами медицинских работников любого уровня перед побочными эффектами эпинефрина. Именно поэтому крайне актуально внедрение обучающих программ для практикующих врачей и медицинских работников. На современном этапе расширяются возможности проведения диагностики и разгадывания «ребуса» произошедшего. В настоящее время существуют диагностические методики, позволяющие выявлять причинно-значимый триггер и механизмы развития АнР. Внедрение современных диагностических алгоритмов в рутинную клиническую практику врача позволит профилактировать в дальнейшем развитие повторных эпизодов жизнеугрожающих реакций.

Диагноз анафилаксии по-прежнему основывается на клинической оценке специалиста. Высокоприоритетной задачей для дальнейших исследований является проблема отсутствия знаний о биомаркерах, которые были бы информативны для определения тяжёлого течения АнР.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования и подготовке публикации.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией). Наибольший вклад распределён следующим образом: Е.А. Никитина ― обзор литературы, сбор и анализ литературных источников, редактирование текста статьи; М.С. Лебедкина, С.С. Андреев ― обзор литературы, сбор и анализ литературных источников, написание текста статьи, редактирование статьи; А.А. Чернов, Н.С. Чикунов ― сбор и обработка статистических данных, формирование результатов исследования; Ю.М. Климанова, С.М. Порфирьева ― сбор литературных источников; М.А. Лысенко, Д.С. Фомина ― курирование работы.

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Authors’ contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work. E.A. Nikitina ― a literature review, a literature collection and analysis, writing of the article, editing of the article; M.S. Lebedkina, S.S. Andreev ― a literature review, a literature collection and analysis, data analysis, writing an article, editing of the article; A.A. Chernov, N.S. Chicunov ― collection and processing of statistical data, formation of research results; Yu.M. Klimanova, S.M. Porfireva ― literature collection; M.A. Lysenko, D.S. Fomina ― project supervision.

About the authors

Ekaterina A. Nikitina

Moscow City Hospital 52

Author for correspondence.
Email: katrin88866@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0865-8355
Russian Federation, Moscow

Marina S. Lebedkina

Moscow City Hospital 52

Email: marina.ivanova0808@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9545-4720
Russian Federation, Moscow

Olga A. Mukhina

Moscow City Hospital 52

Email: mukhina.o.a@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3794-4991
Russian Federation, Moscow

Sergey S. Andreev

Moscow City Hospital 52

Email: nerowolf@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9147-4636
Russian Federation, Moscow

Anton A. Chernov

Moscow City Hospital 52

Email: sbornay1med@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6209-387X

MD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Nikita S. Chicunov

Moscow Center for Innovative Technologies in Healthcare

Email: artlicasio@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0643-9423
Russian Federation, Moscow

Yulia M. Klimanova

The First Sechenov Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: klimanova_yuliya@mail.ru
ORCID iD: 0009-0009-1349-7187

MD

Russian Federation, Moscow

Snezhana М. Porfireva

The First Sechenov Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: swetty_snejik@mail.ru

MD

Russian Federation, Moscow

Mariana A. Lysenko

Moscow City Hospital 52; The Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov

Email: gkb52@zdrav.mos.ru
ORCID iD: 0000-0001-6010-7975

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Moscow; Moscow

Daria S. Fomina

Moscow City Hospital 52; The First Sechenov Moscow State Medical University (Sechenov University); Astana Medical University

Email: daria_fomina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5083-6637

MD, Cand. Sci. (Med.), Associate Professor

Russian Federation, Moscow; Moscow; Astana, Republic of Kazakhstan

References

Supplementary files