Клинический случай применения препарата дупилумаб у ребёнка с атопическим дерматитом

Полный текст

Актуальность

Атопический дерматит (АтД) ― системное хроническое воспалительное заболевание кожи с рецидивирующим течением, сопровождаемое зудом кожных покровов и нарушением качества жизни. Распространённость АтД колеблется от 2 до 10% у взрослых и 15–30% у детей [1–3]. Многочисленные клинические наблюдения свидетельствуют о различных фенотипах АтД, обусловливающих разную эффективность и неодинаковый ответ на проводимую стандартную терапию, что связано со сложными иммунологическими механизмами развития и многообразием причинных факторов [4–7].

Стандартная терапия АтД предусматривает комплексный подход с применением элиминационных мероприятий, гипоаллергенной диеты, эмолентов, наружных глюкокортикостероидов, ингибиторов кальциневрина, антигистаминных препаратов и фототерапии. Больным АтД тяжёлого течения, согласно клиническим рекомендациям, показана системная иммуносупрессивная терапия. Такие препараты, как циклоспорин A, азатиоприн, метотрексат и др., обладают выраженным иммуносупрессивным или цитостатическим действием, способным подавлять пролиферацию Т-лимфоцитов и высвобождение противовоспалительных цитокинов. Действие иммуносупрессивных препаратов не является направленным, поэтому длительное их применение может вызывать ряд побочных эффектов, в том числе повышение уровня креатинина в крови и развитие артериальной гипертензии. Опубликованные результаты клинических исследований свидетельствуют о высокой частоте случаев отказа пациентов от этих препаратов из-за возникающих желудочно-кишечных и неврологических нарушений: так, 38% больных отказались от лечения циклоспорином А, 41% ― метотрексатом, 56% ― такролимусом [8]. В связи с этим продолжаются иcследования эффективности и безопасности целого ряда биологических препаратов, воздействующих на определённые мишени, а именно aнтагонистов интерлейкинов (ИЛ) ИЛ-1R, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) и их рецепторов [9–14].

Одним из новых методов лечения аллергических заболеваний у детей и взрослых является биологическая терапия моноклональными антителами [15]. Появлению этого метода лечения в клинической практике предшествовал прогресс в понимании клеточных и молекулярных механизмов воспаления и иммунной регуляции при аллергических заболеваниях кожи и лёгких [16–18].

В последние годы активно изучаются механизмы иммунного ответа Т2-воспаления в шоковых органах. Так, бронхиальную астму (БА) и АтД относят к заболеваниям, в механизмах развития которых ключевую роль играет Т2-воспаление. В качестве основных факторов Т2-иммунного воспаления выступают ИЛ-4, ИЛ-13, ИЛ-5, ИЛ-9, которые секретируются и продуцируются CD4+Th2-клетками, а также врождёнными лимфоидными клетками (ВЛК) 2-го типа под влиянием различных аллергенов/антигенов, вирусов, бактерий и токсинов.

Ведущая роль ИЛ-4 и ИЛ-13 в развитии Т2- иммунного воспаления может быть связана с активацией сигнальных путей рецепторов ИЛ-4, ИЛ-13, активацией Т- и В-лимфоцитов, тучных клеток, эозинофилов, макрофагов и продукцией IgE-антител с последующим высвобождением гистамина, лейкотриенов, простагландинов, эотаксина, эйкозаноидов, хемокинов [19, 20]. Известно также, что ИЛ-5 действует на активацию и выживание эозинофилов, ИЛ-9 усиливает продукцию IgE-антител и эозинофилов. Эти цитокины могут непосредственно индуцировать продукцию цитокинов Th2-клетками и ВЛК 2-го типа, напрямую активировать тучные клетки. Тимический стромальный лимфопоэтин стимулирует Th0 и дендритные клетки, а также способствует пролиферации В-клеток [21, 22].

В настоящее время разработаны пять биологических препаратов, ингибирующих иммунное воспаление 2-го типа: моноклональные антитела против IgE, ИЛ-5 и его рецептора, а также субъединицы альфа рецептора ИЛ-4 (IL-4Rα). Так, омализумаб ингибирует связывание антител изотипа IgE с высокоаффинными рецепторами к IgE (FcεRI), расположенными на поверхности тучных клеток. Действие меполизумаба и реслизумаба направлено на блокаду ИЛ-5, а бенрализумаба ― на субъединицу рецептора ИЛ-5. Дупилумаб блокирует эффекты ИЛ-4 и ИЛ-13 посредством специфического связывания с IL-4Rα ― общей субъединицей гетеродимерных рецепторов ИЛ-4 и ИЛ-13 [23, 24].

Действия биологических препаратов, связанных с блокированием определённых классов цитокинов и путей передачи сигналов, приводят к снижению многих маркеров Т2-воспаления, таких как IgE, провоспалительные цитокины и хемокины (эотаксин; тимусом и активацией регулируемый хемокин), периостин, уровень оксида азота. Применение таргетных биологических препаратов открывает новые горизонты в лечении аллергических заболеваний.

Особый интерес вызывает препарат дупилумаб для лечения больных АтД среднетяжёлого и тяжёлого течения от 6 лет и старше при недостаточном ответе на терапию местными лекарственными препаратами или в случае, когда такие препараты не рекомендованы к применению, а также в качестве дополнительной поддерживающей терапии БА среднетяжёлого и тяжёлого течения у пациентов в возрасте 12 лет и старше с эозинофильным фенотипом или у пациентов с гормонально-зависимой БА, получающих системные глюкокортикоиды [25, 26].

Дупилумаб является рекомбинантным человеческим моноклональным антителом (IgG4), которое блокирует передачу сигналов ИЛ-4 через рецепторы I типа (IL-4Rα/γc) и общую передачу сигналов ИЛ-4 и ИЛ-13 через рецепторы II типа (IL-4Rα/IL-13Rα).

Для оценки эффективности и безопасности дупилумаба при АтД использовалась девятибалльная методология GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation ― система классификации, оценки, разработки и экспертизы рекомендаций): критически важные результаты (7–9); важные результаты (4–6); малозначимые результаты (1–3). К критически важным результатам относили статистически значимые изменения баллов по шкалам SCORAD (Severity Scoring of Atopic Dermatitis ― оценка тяжести симптомов АтД), EASI-50 и EASI- 75 (Eczema Area and Severity Index ― индекс площади и тяжести экземы; уменьшение значений на 50 и 70% соответственно), а также по шкалам оценки зуда кожных покровов и оценки частоты случаев нежелательных явлений (показатели безопасности), связанных с применением препарата. К важным показателям были отнесены общая оценка исследователем, использование препаратов с целью оказания скорой помощи, боль, нарушение сна, симптомы тревоги и депрессии, качество жизни (QoL). Качество доказательств по каждому результату оценивали как высокое, среднее, низкое и очень низкое [25, 26]. Эффективность и безопасность дупилумаба были подтверждены ослаблением тяжести течения АтД, снижением потребности в базисной и симптоматической терапии, улучшением качества жизни как у взрослых и подростков 12–17 лет, так и у детей 6–11 лет.

Исследования по изучению эффективности и безопасности дупилумаба в отделении аллергологии и диетотерапии ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии» начались с сентября 2020 года. На сегодняшний день препарат получают 20 детей в возрасте от 6 до 17 лет.

В данной статье приводится клинический случай ребёнка 7 лет, страдающего АтД тяжёлого течения, торпидным к обычным методам терапии.

Описание случая

Девочка С., 7 лет (2013 года рождения), поступила в отделение аллергологии и диетотерапии с жалобами на выраженный зуд кожных покровов, распространённые кожные высыпания с локализацией на лице, шее, туловище, верхних и нижних конечностях (рис. 1–3).

 

Рис. 1. Кожные покровы лица пациентки С., 7 лет, до лечения: интенсивная гиперемия, выраженная сухость кожных покровов, множественные папулёзные высыпания, корочки, экскориации.

Fig. 1. Patient’s S facial skin., 7 years old, before treatment: intense hyperemia, pronounced dryness of the skin, multiple papular rashes, crusts, excoriation.

 

Рис. 2. Та же пациентка: кожные покровы шеи до лечения: интенсивная гиперемия, выраженная сухость, множественные папулёзные высыпания, корочки, экскориации.

Fig. 2. Patient’s S neck skin., 7 years old, before treatment: intense hyperemia, pronounced dryness of the skin, multiple papular rashes, crusts, excoriation.

 

Рис. 3. Та же пациентка: кожные покровы спины до лечения: интенсивная гиперемия, выраженная сухость, множественные папулёзные высыпания, корочки, экскориации.

Fig. 3. Patient’s S skin of the back., 7 years old, before treatment: intense hyperemia, pronounced dryness of the skin, multiple papular rashes, crusts, excoriation.

 

Анамнез жизни и заболевания. Наследственность отягощена по аллергическим заболеваниям: у отца ― аллергический ринит, у тёти по отцовской линии ― бронхиальная астма. Девочка от третьей беременности, протекавшей без особенностей, третьих срочных самостоятельных родов. Масса тела при рождении 3880 г, длина 51 см. Оценка по шкале Апгар 8/9. К груди приложена сразу после рождения. Грудное вскармливание до 2,5 лет. В 3 мес на введение молочной смеси «Малютка» (докорм) появились первые кожные высыпания на лице и туловище в виде гиперемии, участков с экссудацией; отмечался выраженный зуд кожных покровов. При введении прикорма в 6 мес на фоне грудного вскармливания отмечалось обострение кожного процесса, наблюдалась у врача-педиатра с диагнозом «Атопический дерматит». Получала антигистаминные препараты, средства наружной терапии (топические глюкокортикоиды). В 1 год перенесла стафилодермию, получала антибактериальную терапию. С 2,5 лет кожный процесс распространился на верхние и нижние конечности, отмечалось усиление кожного зуда; болезнь приобрела тяжёлое, непрерывно рецидивирующее течение. Аллергологом ребёнок не консультирован. Наблюдалась дерматологом по месту жительства, аллергологическое обследование в амбулаторных условиях не проводилось. После смены обстановки (пребывание на Алтае) отмечалась ремиссия заболевания, которая продолжалась в течение года. В феврале 2020 года кожные высыпания приобрели генерализованный характер, усилились зуд кожных покровов и нарушения сна. С 5 лет в весенний период отмечались жалобы на чихание, покраснение и зуд глаз, заложенность и зуд носа. Была осмотрена врачом-оториноларингологом по месту жительства, верифицирован диагноз: «Поллиноз: аллергический риноконъюнктивит». Назначена симптоматическая терапия (антигистаминные препараты, назальные глюкокортикоиды) ― с хорошим эффектом.

В марте 2020 года девочка была госпитализирована в стационар, где ей было впервые проведено клинико-иммунологическое обследование и выявлено повышение уровня IgE к аллергенам берёзы, луговых трав, белку коровьего молока, яйцу (желтку и белку), гороху, свинине, баранине, моркови. Уровень общего IgE составил 7864 (норма до 100) МЕ/ мл, эозинофилия периферической крови 15,8%, абсолютное количество 0,79×10⁹/л. Результаты обследования на паразитарные инвазии отрицательные. Проводимая терапия (строгая и длительная безмолочная диетотерапия; кетотифен; топические и системные глюкокортикоиды ― дексаметазон курсом 7 дней, метилпреднизолона ацепонат, бетаметазон + гентамицин + клотримазол, гидрокортизон, а также средство по уходу за кожей декспантенол) не принесла стойкого эффекта. При отмене терапии отмечалось обострение АтД. От курса системной терапии циклоспорином мать ребёнка отказалась.

Для решения вопроса о целесообразности назначения таргетной терапии больная была направлена в отделение аллергологии и диетотерапии ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии».

Результаты физикального, лабораторного и инструментального исследования при поступлении в отделение аллергологии и диетотерапии ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии»

Данные объективного осмотра. На момент осмотра состояние тяжёлое по основному заболеванию. Самочувствие нарушено за счёт выраженного зуда и нарушения сна. Масса тела 19 кг, рост 114 см, индекс массы тела 14,6, по Z-score 0,55 кг/м². Кожные покровы гиперемированы, сухие, имеются множественные эритематозно-сквамозные высыпания на коже туловища, участки лихенификации на разгибательных участках верхних и нижних конечностей, геморрагические корочки, множественные следы от расчёсов. Артериальное давление 110/65 мм рт.ст. Носовое дыхание затруднено. При аускультации дыхание жёсткое, хрипы не выслушиваются. Частота дыхания 20 в 1 мин. Сатурация (SpO₂) 97%. Тоны сердца ясные, ритм правильный, частота сердечных сокращений 65 в 1 мин. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Оценка по шкале SCORAD 60 баллов.

Аллергологическое обследование. Выявлено повышение уровней аллергенспецифических антител изотипа IgE в сыворотке крови к аллергенам яблока (63,8 МЕ/ мл), груши (10,4 МЕ/мл), сливы (1,78 МЕ/ мл), баранины (2,09 МЕ/мл), яйца куриного (1,525), гречки (0,385), кошки (27 МЕ/мл), nFel d 1 (125 МЕ/мл при норме 0–0,35) и пыльцевым аллергенам (табл. 1).

 

Таблица 1. Исследование специфических IgE-антител к пыльцевым аллергенам

Table 1. Study of specific IgE antibodies to pollen allergens

Исследование	Показатель, МЕ/мл
	Результат	Норма
Скрининг аллергенов трав № 1: ежа сборная, овсяница луговая, рожь многолетняя, тимофеевка, мятлик луговой	36,2	0–0,35
Скрининг бытовых аллергенов: домашняя пыль (D. pteronyssinus, D. farinae), таракан	0,112	0–0,35
Скрининг аллергенов растений: амброзия высокая, полынь обыкновенная, нивяник, одуванчик, золотарник	2,91	0–0,35
Скрининг аллергенов поздноцветущих деревьев: клён ясенелистный, берёза бородавчатая, дуб, бук крупнолистный, грецкий орех	0,284	0–0,35
Скрининг аллергенов раннецветущих деревьев: ольха серая, лещина, вяз, ива, тополь	51,3	0–0,35

 

Выявлены низкие значения витамина D (25 гидроксивитамин D) в крови ― 21,35 нг/мл при норме 30–100.

Результаты исследования на паразитарные (антитела изотипов IgM и IgG к токсокарам собак, аскаридам, лямблиям) и герпетические инфекции (ДНК вируса Эпштейна–Барр, цитомегаловируса, герпеса человека 6-го типа, простого герпеса 1-го и 2-го типов) отрицательные.

Биохимический анализ крови и общий анализ мочи без патологических изменений.

Уровни гормонов щитовидной железы (Т3 свободный, Т4 свободный, тиреотропный гормон, антитела к тиреопероксидазе и тиреоглобулину) в крови в норме.

Инструментальное исследование. Ультразвуковое исследование (УЗИ) брюшной полости и почек не выявило признаков структурных изменений. УЗИ щитовидной железы ― признаки увеличения объёма щитовидной железы и признаки аутоиммунного тиреоидита. Осмотрена врачом-эндокринологом, верифицирован диагноз «Эндемический зоб 1-й степени, эутиреоз. Недостаточность витамина D».

Клинический диагноз: Атопический дерматит, распространённая форма тяжёлого непрерывно рецидивирующего течения, резистентный к традиционным методам терапии. Поллиноз: аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, период ремиссии. Сенсибилизация к аллергенам пыльцы деревьев, злаковых и сорных трав. Пищевая аллергия. Эндемический зоб 1-й степени, эутиреоз. Недостаточность витамина D.

Отсутствие полного контроля над симптомами АтД на фоне постоянного приёма антигистаминных средств (цетиризин, супрастин), топических глюкокортикоидов (метилпреднизолона ацепонат, бетаметазон + гентамицин + клотримазол, гидрокортизон), а также наличие упорного тяжёлого непрерывно рецидивирующего течения болезни послужило основанием для проведения таргетной биологической терапии дупилумабом в начальной дозе 600 мг (2 инъекции по 300 мг), далее по 300 мг каждые 4 нед.

Результаты терапии дупилумабом. Через 2 нед. после первой инъекции пациентка отметила значительное улучшение самочувствия в виде уменьшения зуда и улучшения сна. На фоне терапии состояние со значимой положительной динамикой ― проявления АтД в стадии обратного развития. Оценка по шкале SCORAD через 4 нед. составила 27 баллов.

Через 2,5 мес от начала терапии значительно уменьшился зуд кожных покровов, девочка стала лучше спать. Снизилась степень тяжести по шкале SCORAD ― 16 баллов (рис. 4).

 

Рис. 4. Та же пациентка: кожные покровы туловища после 3-й инъекции дупилумаба: интенсивность гиперемии, выраженность сухости, шелушение, количество папулёзных высыпаний, экскориаций значительно снизились.

Fig. 4. Patient’s S skin of the trunk., 7 years old, after the 3rd injection of dupilumab: the intensity of hyperemia, the severity of dry skin, peeling, the number of papular rashes, excoriation significantly decreased.

 

В течение 3 мес лечения дупилумабом обострений АтД не было. Ребёнок продолжал соблюдать гипоаллергенную диету и применять средства по уходу за кожей (декспантенол). Отмечено уменьшение заложенности носа. Топические глюкокортикоиды (мометазона фуроат), которые пациентка получала по поводу сезонного аллергического ринита, были отменены. Планируется продолжить курс лечения дупилумабом в дозе 300 мг подкожно 1 раз в 4 нед., длительно.

Нежелательных явлений на введение дупилумаба не наблюдалось.

На фоне лечения препаратом дупилумаб отмечались изменения показателей клинического анализа крови и уровней иммуноглобулинов E, A, M, G в сыворотке крови (табл. 2, 3). Отмечено снижение концентрации общего IgE в сыворотке крови (с 6948 до 1965 МЕ/мл).

 

Таблица 2. Результаты клинического анализа крови до и после 1-й и 3-й инъекции дупилумаба

Table 2. Clinical blood analysis results before and after 1^st and 3^rd dupilumab injections

Показатель	Норма	До лечения	После 1-й инъекции	После 3-й инъекции
Гемоглобин, г/л	114–147	129,1	124	118
Эритроциты, 1012/л	4,09–5,33	4,927	4,793	4,577
Гематокрит, %	35–43	40,87	39,85	37,24
Лейкоциты, 109/л	3,9–11,5	7,54	6,72	6,71
Нейтрофилы, % / 109	38–60/1,1–5,8	45,2/3,4	38,4/2,6	32,8/2,2
Лимфоциты, % / 109	33–50/0,9–5,0	32,5/2,5	35,9/2,4	37,9/2,5
Моноциты, % / 109	5–12,5/0,37–1,26	7,6/0,6	7,6/0,5	6,4/0,4
Эозинофилы, % / 109	0–5/0,02–0,65	14,3/1,1	17,5/1,2	21,8/1,5
Тромбоциты, 109/л	175–436	371,9	390	334,8/7,86
Скорость оседания эритроцитов, мм/ч	2–20	5	8	2

 

Таблица 3. Показатели уровней иммуноглобулинов E, A, M, G в сыворотке крови до и после 1-й и 3-й инъекции дупилумаба

Table 3. Immunoglobulin E, A, M, G levels in serum before and after 1^st and 3^rd dupilumab injections

Показатель	Норма	До лечения	После 1-й инъекции	После 3-й инъекции
Общий IgE, МЕ/мл	0–100	6948	5010	1965
IgM, г/л	0,34–2,5	1,15	1,25	0,97
IgG, г/л	6,8–16,5	10,45	11,19	9,58
IgA, г/л	0,7–4,06	2,21	2,22	1,85

 

Таким образом, применение дупилумаба привело к выраженному улучшению состояния кожных покровов и уменьшению кожного зуда у ребёнка с АтД тяжёлого течения. Изначально у пациентки был отмечен рост эозинофилов в абсолютных и относительных значениях, однако после 4-й инъекции (при дальнейших наблюдениях) уровень эозинофилов вернулся к исходным значениям (10,2% / 0,7×10⁹/л).

Обсуждение

Данный клинический случай свидетельствует об эффективности нового биологического препарата дупилумаб у ребёнка 7 лет, страдающего АтД тяжёлого, непрерывно рецидивирующего течения, резистентного к проводимой ранее стандартной терапии. Применение дупилумаба в течение 3 мес позволило достичь контроля над симптомами АтД, предупредить развитие серьёзных побочных реакций от применения кортикостероидов и существенно улучшить качество жизни больной и её родителей.

Заключение

Таким образом, анализ литературных данных и результатов проведённых исследований показывает, что важен индивидуальный подход к лечению больных АтД в каждом конкретном случае с учётом особенностей течения заболевания, его тяжести, эффективности проводимой терапии. Поиск значимых специфических биомаркеров АтД является перспективным направлением для использования лекарственных средств направленного действия, что даёт возможность целенаправленно проводить отбор пациентов, которым необходима терапия определёнными препаратами.

Изучение эффективности и безопасности дупилумаба, приобретение клинического опыта его применения у детей с АтД даёт определённые надежды на достижение контроля над заболеванием. Для лечения тяжёлых форм АтД дупилумаб крайне необходим, поскольку препарат позволяет снизить объём проводимой терапии и улучшить качество жизни пациентов.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении поисково-аналитической работы и написании рукописи.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. В.А. Ревякина ― концепция и дизайн исследования, написание текста; И.А. Ларькова, Е.Д. Кувшинова, В.А. Мухортых, К.С. Мельникова ― сбор и обработка материала; В.А. Мухортых ― редактирование. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Authors’ contribution. V.A. Revyakina ― concept and design of the study, writing the text; I.A. Larkova, E.D. Kuvshinova, V.A. Mukhortykh, K.S. Melnikova ― collection and processing of the material; V.A. Mukhortykh ― editing by. All authors made a significant contribution to the development of the concept, preparation of the article, read and approved the final version before publication.

Информированное согласие на публикацию. Авторы получили письменное согласие от законных представителей пациента на публикацию в «Российском аллергологическом журнале» обезличенных медицинских данных и фотографий в научных целях.

Consent for publication. Written consent for publication of relevant medical information and photos within the manuscript was obtained from the patient’s parents.

Об авторах

Вера Афанасьевна Ревякина

Федеральный исследовательский центр питания, биотехнологии и безопасности пищи

Автор, ответственный за переписку.
Email: 5356797@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1149-7927
SPIN-код: 4607-0540

доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделением аллергологии

Россия, 115445, Москва

Инна Анатольевна Ларькова

Федеральный исследовательский центр питания, биотехнологии и безопасности пищи

Email: inna_larkova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7640-0754
SPIN-код: 2991-3774

старший научный сотрудник отделения аллергологии, кандидат медицинских наук

Россия, 115445, Москва

Елена Дмитриевна Кувшинова

Федеральный исследовательский центр питания, биотехнологии и безопасности пищи

Email: len.kuwshinowa@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3650-6305
SPIN-код: 8403-2424

старший научный сотрудник отделения аллергологии, кандидат медицинских наук

Россия, 115445, Москва

Валерий Алексеевич Мухортых

Федеральный исследовательский центр питания, биотехнологии и безопасности пищи

Email: valera-89@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8549-9493
SPIN-код: 3437-4081

младший научный сотрудник отделения аллергологии

Россия, 115445, Москва

Ксения Сергеевна Мельникова

Федеральный исследовательский центр питания, биотехнологии и безопасности пищи

Email: melnikova_ksenya85@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-6583-0545
Россия, 115445, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы