Chronic spontaneous urticaria in patients over 65 years old

Full Text

Хроническая крапивница клинически представляет собой зудящие волдыри и/или ангиоотеки, сохраняющиеся не более 24 ч на одних и тех же местах и возникающие с разной интенсивностью и периодичностью в течение 6 нед. В настоящее время в соответствии с международными и российскими рекомендациями [1, 2] выделяют несколько видов хронической крапивницы, в том числе наиболее часто встречающийся вариант – хроническую спонтанную крапивницу (ХСК), а также крапивницу, индуцированную различными физическими факторами (холод, солнце, давление и др.) [3]. Патогенетические механизмы ХСК активно изучаются. На сегодняшний день известно два эндотипа ХСК, а именно: аутоиммунный тип I, когда у больных ХСК обнаруживают IgE против аутоантител или аутоаллергенов [например, IgE против антител к тиреопероксидазе (АТПО) или против IL-24], и аутоиммунный тип IIb, когда выявляют IgG против IgE или Fc_åR1 на тучных клетках и базофилах [4]. Распространенность хронической крапивницы оценивается в 0,5–5%, тогда как распространенность всех типов крапивницы оценивается примерно в 9% [5].

Общеизвестным является тот факт, что население планеты стареет. Увеличивается и доля пожилых людей среди пациентов с ХСК. Немногочисленные эпидемиологические исследования ХСК у пожилых показали, что доля таких пациентов составляет от 4,1 до 9,4% [4, 5]. Однако на сегодняшний день в литературе мало данных, касающихся не только эпидемиологии, но и клинических аспектов ХСК, частоты и характера сопутствующих заболеваний, а также профиля эффективности и безопасности лечения и стратегий ведения пожилых пациентов. ХСК у пациентов старших возрастных групп может быть ассоциирована с хроническими инфекционными, аутоиммунными или неопластическими заболеваниями. Все это вызывает необходимость изучать особенности коморбидной патологии у пожилых. В единичных работах, посвященных изучению ХСК у пожилых пациентов, отмечают особенности клинического течения, увеличение концентрации аутоантител [6–8].

В то же время следует оценивать особенности препаратов, применяемых для лечения ХСК у лиц старшего возраста. Полипрагмазия, которая часто встречается у пожилых людей, может вызвать проблемы с безопасностью из-за лекарственного взаимодействия. Неседативные антигистаминные препараты нового поколения применяются как первая линия терапии у пациентов с ХСК всех возрастов [1, 2]. Однако нет данных о фактическом профиле безопасности антигистаминных препаратов нового поколения в более высоких дозах для пожилых пациентов, хотя такая рекомендация предлагается в международных рекомендациях в качестве второй линии терапии ХСК [1]. Старение может влиять на фармакокинетику и фармакодинамику лекарств.

Таким образом, немногочисленные сведения, касающиеся клинической картины, лабораторных исследований и подходов к терапии пожилых пациентов, требуют дальнейшего изучения.

Цель исследования – провести изучение распространения и длительности ХСК, характера коморбидной патологии, а также содержания в периферической крови основных классов иммуноглобулинов и С-реактивного белка (СРБ) у пациентов в возрасте старше 65 лет в сравнении с пациентами в возрасте от 18 до 65 лет.

Материалы и методы

В исследование включены 494 пациента с ХСК, находившихся на лечении в Смоленском центре GA²LEN с 2014 по 2019 г. Диагноз ХСК устанавливали в соответствии с российскими и международными рекомендациями по крапивнице [1–3]. Все пациенты с ХСК были разделены по возрасту на 2 группы: в 1-ю группу вошли больные старше 65 лет – 51 человек (10,3%; 95% ДИ 7,6–13); во 2-ю группу – в возрасте от 18 до 65 лет – 443 человека (89,7%; 95% ДИ 87–92,4).

Всем пациентам проведено комплексное обследование, включавшее выявление сопутствующих индуцированных и других видов крапивниц (холодовой, тепловой, холинергической, дермографической, крапивницы от давления). Исследования проводили в соответствии с международными стандартами по индуцированным крапивницам [3]. Коморбидную аллергопатологию, такую как аллергический ринит (АР), атопическая бронхиальная астма (АБА), атопический дерматит (АтД), диагностировали на основании клинико-анамнестических данных, инструментальных методов обследования, проведения кожных скарификационных проб с аллергенами, определения аллергенспецифических IgE in vitro. Коморбидную соматическую и эндокринную патологию выявляли с применением инструментальных методов эзофагогастродуоденоскопии (ЭФГДС), УЗИ, общеклинических лабораторных исследований, консультаций узких специалистов. Пациентам в обеих группах (в группе 1 – 11 больных, в группе 2 – 76 больных) проводили внутрикожный тест с аутологичной сывороткой (ASST) по методу Hide.

Иммунологические исследования включали определение содержания основных классов иммуноглобулинов (IgG, IgA, IgM, IgE) в сыворотке крови методом твердофазного хемилюминесцентного иммуноферментного анализа («сэндвич»-метод). Диапазон нормальных значений содержания сывороточных иммуноглобулинов: IgG – 8–18 г/л, IgA – 0,9–4,5 г/л, IgM – 0,6–2,8 г/л, IgE – 0–100 МЕ/мл. Концентрацию СРБ в сыворотке крови определяли на биохимическом анализаторе с использованием реагентов Beckman Coulter. Диапазон нормальной концентрации СРБ в сыворотке крови – 0–5 г/л.

Статистический анализ проводили методом непараметрической статистики. Описательную статистику анализировали, используя среднее и ошибку среднего (M±m), определение 95% доверительного интервала (95% ДИ). Для расчета уровня значимости (p) использовали критерий Манна–Уитни (оценка различий изучаемых числовых показателей между группами исследования), критерий Фишера (оценка различий частоты встречаемости изучаемого показателя между группами исследования). Критической величиной уровня значимости считали р≤0,05. Для обработки данных использовали программное обеспечение MSExcel и R-statistics.

Результаты и обсуждение

Из числа всех наблюдавшихся авторами больных с ХСК в возрастную группу старше 65 лет вошел 51 пациент (группа 1) (10,3%; 95% ДИ 7,6–13), тогда как 443 пациента (группа 2) были в возрасте от 18 до 65 лет (89,7%; 95% ДИ 87–92,4). Средний возраст больных 1-й группы составил 73,5±0,91 года, во 2-й группе – 39,7±0,64 года.

Полученные авторами результаты о распространенности ХСК у пациентов старших возрастов несколько выше, чем в ранее опубликованных данных других исследователей. Так, эпидемиологическое исследование ХСК у пожилых, проведенное в Корее в 2012 г., показало, что доля пожилых пациентов составила 4,1%, в Европе этот показатель в 2013 г. оказался выше и составил 9,4% [9, 10]. В исследовании, проведенном за период с 2010 по 2014 г., годовой прирост больных с ХСК составил 23,5% с двумя возрастными пиками у пациентов до 10 лет и старше 65 лет [11, 12]. В приведенном исследовании доля пациентов старше 65 лет составила 1/10 часть всех взрослых пациентов. Это может быть связано как с увеличением числа лиц пожилого возраста, так и с процессами старения кожи, в которой у людей пожилого возраста происходят структурные и физиологические изменения. В частности, уменьшение толщины дермы и кожной васкуляризации, снижение количества тучных клеток в коже с одновременным повышением способности к высвобождению ими гистамина [13]. Известно, что крапивница у части пациентов сочетается с ангиоотеками (АО) [1]. В проведенном авторами исследовании выявлено, что АО встречаются с одинаковой частотой у больных разных возрастов. Так, у пациентов старше 65 лет в 49% (95% ДИ 35,3–62,7%), а в возрасте 18–65 лет – в 58,3% (95% ДИ 53,5–63).

Следует отметить, что в обеих исследуемых группах преобладали женщины, в 1-й группе женщин было 46 (90,2%; 95% ДИ 82–98,4), мужчин – 5 (9,8%; 95% ДИ 1,6–18); во 2-й группе женщин было 377 (85,1%; 95% ДИ 81,8–88,4), мужчин – 66 (14,9%; 95% ДИ 11,6–18,2). При этом женщины среди пациентов с ХСК в возрасте старше 65 лет составляют подавляющее большинство – 90,2%. Эти данные согласуются с известными в литературе сведениями о более частой встречаемости женщин во всех возрастных группах взрослых больных с ХСК, чем у мужчин [4, 7, 8], хотя механизмы таких различий остаются неясными.

Длительность ХСК у пациентов старшей возрастной группы отличалась от таковой в возрастной группе взрослых пациентов 18–65 лет. Оказалось, что у больных старше 65 лет достоверно реже встречается крапивница длительностью более 5 лет. В этой связи следует отметить, что для большинства взрослых пациентов характерна длительность ХСК до 1 года. В то же время у 1/3–1/5 пациентов всех возрастов отмечается сохранение крапивницы на протяжении от 1 года до 5 лет (табл. 1).

 

Таблица 1. Длительность течения ХСК у пациентов разных возрастных групп

Группа	Пациенты с разной длительностью ХСК, %
	<1 года		От 1 года до 5 лет		≥5 лет
	%	95% (ДИ)	%	95% (ДИ)	%	95% (ДИ)
1	63,6	49,4–77,9	29,5	16,1–43,0	6,8*	0–14,2*
2	60,6	55,4–65,7	21,7	17,4–26,1	17,7	13,7–21,7

Примечание. * p<0,05 при сравнении данных 1-й и 2-й групп исследования.

 

Полученные авторами данные согласуются с известными в литературе о том, что средняя длительность заболевания колеблется от 1 года до 3–5 лет [11].

Что касается сочетания ХСК с другими видами крапивниц, то установлено, что у пациентов старше 65 лет ни в одном случае не наблюдалось холодовой и дермографической крапивницы, тогда как эти виды индуцируемых крапивниц имели место у больных 18–65 лет (соответственно в 3 и 7,2% случаев). Холинергическая крапивница встречается в обеих возрастных группах с одинаковой частотой: в 1-й группе – 2% (95% ДИ 0–5,8), во 2-й группе – 2,3% (95% ДИ 0,9–3,6).

Аутоиммунная крапивница выявлена в обеих возрастных группах. Положительный ASST у больных старше 65 лет отмечался в 27,3% случаев (95% ДИ 1–53,6), во 2-й группе – в 39% случаев (95% ДИ 32,1–45,8).

Анализ коморбидной патологии у пациентов с ХСК исследуемых групп показал, что можно выделить характерную для больных старше 65 лет связь с рядом заболеваний. Оказалось, что самой частой коморбидной патологией является сахарный диабет 2-го типа, тогда как патология желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), хронические очаги инфекции встречаются с одинаковой частотой во всех возрастах. Обращает на себя внимание тот факт, что аутоиммунный тиреоидит достоверно реже встречается у пациентов старших возрастов, так же как и АР (табл. 2).

 

Таблица 2. Коморбидная патология у пациентов с ХСК

Коморбидная патология	Группа 1		Группа 2
	%	95% ДИ	%	95% ДИ
Аутоиммунный тиреоидит	5,9*	0–12,3*	26,2	18,9–33,6
Сахарный диабет 2-го типа	19,6*	8,7–30,5*	7,9	5,4–10,4
Аллергический ринит	5,9*	0–12,3*	22,6	18,7–26,5
Атопическая бронхиальная астма	9,8	1,6–18,0	7,0	4,6–9,4
Атопический дерматит	2,0	0–5,8	4,1	2,2–5,9
Хроническая патология желудочно-кишечного тракта	100	–	96,2	94,4–98,0
Хронические очаги инфекции	27,5	15,2–39,7	20,8	17,0–24,5

Примечание. * p<0,05 при сравнении данных 1-й и 2-й групп исследования.

 

В литературе описаны наиболее частые коморбидные заболевания у пациентов с ХСК, а именно заболевания ЖКТ, что выявлено и в данном исследовании. Такое коморбидное заболевание, как, например, АР, описано у 50,1% больных ХСК, но при этом в когорте пациентов не выделяли группу пожилых [9].

Иммунологические исследования имели целью сравнить содержание сывороточных иммуноглобулинов IgM, IgG, IgA, а также общего IgE у пациентов с ХСК в разных возрастных группах. Оказалось, что возрастные различия пациентов, страдающих ХСК, практически не влияют на уровень основных сывороточных иммуноглобулинов. Так, уровень IgG в 1-й группе составил 10,3±0,61 г/л, во 2-й группе – 10,2±0,2 г/л; уровень IgM в 1-й группе 1,4±0,14 г/л, во 2-й группе – 1,8±0,06; уровень IgA в 1-й группе 1,8±0,14 г/л, во 2-й – 1,8±0,11 г/л.

Что касается содержания в крови общего IgE у пациентов с ХСК, то в группе больных старше 65 лет его уровень достоверно ниже по сравнению с пациентами 18–65 лет — соответственно 84,1±18,44 и 114,9±11 МЕ/мл (p<0,05) (см. рисунок).

 

Рисунок. Концентрация IgE в сыворотке крови больных ХСК

 

Однако следует отметить, что пациенты обеих групп имели индивидуальные показатели IgE выше верхнего значения нормы, равного 100 МЕ/мл. Так, в группе 1 таких пациентов было 36% (95% ДИ 17,2–54,8%), а в группе 2 – 38,6% (95% ДИ 30,4–45,98%). Снижение уровня общего IgE является вероятным биомаркером ХСК типа llb. Однако наличие у части пожилых пациентов повышенного уровня IgE, по-видимому, свидетельствует о патогенетической неоднородности этой группы больных и требует дальнейшего изучения [14, 15].

Одним из методов, рекомендуемых для обследования пациентов с ХСК, является определение концентрации СРБ [11, 15]. Оказалось, что повышение значений СРБ имело место во всех возрастных группах, а средние показатели достоверно не различались. Так, в 1-й группе концентрация СРБ составляла 14,9±4,26 г/л, во 2-й – 11,1±1,32 г/л (p>0,05). Повышение концентрации СРБ выше нормы обнаружено в 1-й группе у 53,3% пациентов (95% ДИ 35,5–71,2%), во 2-й группе – у 45,4% больных (95% ДИ 39,8–51%). Эти данные сходны с имеющимися в литературе [15].

В соответствии с современными международными и российскими рекомендациями, первой линией терапии хронической крапивницы является применение Н₁-антигистаминных препаратов (Н₁-АГП) второго поколения [1, 2]. С этих позиций всем нашим пациентам независимо от возраста рекомендуется этот алгоритм лечения. Однако почти половина больных оказывается устойчивой к терапевтической дозе препаратов, и встает вопрос о назначении 2-й линии терапии, а именно off label увеличении дозы Н₁ АГ в 2–4 раза [10]. Сложности подбора терапии, особенно для пациентов пожилого возраста, сопряжены также с безопасностью применения препаратов в течение длительного срока лечения. Интересно отметить, что в когортном исследовании у больных ХСК было показано, что назначение лекарств на период менее 3 мес было у 12% пациентов, от 3 до 12 мес – у 26,2%, от 12 до 24 мес – у 23%, от 24 до 36 мес – у 17,7%, от 36 до 48 мес – у 13,4% и более 48 мес – у 7,8%. Что касается отдельных препаратов, то за 5-летний период наблюдения 27,2% пациентов назначали только Н₁-АГП, причем неседативные АГП получали 69,7% больных, среднее количество дней назначения равно 45,8±126,5 [16]. Приведенные данные свидетельствуют о трудностях терапии ХСК и сложности подбора и оптимизации назначения Н₁-АГП, особенно у пациентов пожилого возраста. В реальной клинической практике назначение препаратов первой линии терапии в 40–50% случаев дает клинический эффект, в таких случаях не требуется переход на 2-ю или 3-ю линию терапии. Следует отметить, что на сегодняшний день единственным из неседативных Н₁-АГП второго поколения, разрешенным к применению в увеличенной в 2 раза дозе, является эбастин (10 и 20 мг). Более чем 30-летний опыт использования эбастина позволил оценить его эффективность и безопасность, в том числе и у больных хронической крапивницей [16]. Особенностью фармакокинетики эбастина является то, что он быстро метаболизируется в активную форму – каребастин. Выраженное противоаллергическое действие препарата начинается через 1 ч после однократного приема эбастина в дозе 10 или 20 мг. Эбастин обладает высокой биодоступностью. Максимальная концентрация каребастина в плазме крови возрастает в зависимости от принятой дозы эбастина, но время достижения максимальной концентрации и конечный период полувыведения остаются стабильными как у молодых, так и у пожилых лиц, что позволяет принимать этот препарат всем пациентам без коррекции дозы [17].

Многочисленные исследования in vitro и in vivo показали безопасность эбастина. В перекрестном 7-дневном плацебоконтролируемом исследовании проводили сравнение эффектов высоких доз эбастина и терфенадина на длительность интервала QTc. Согласно результатам исследования, эбастин 60 мг не влиял значительно на интервал QT. Во всех случаях удлинение интервала QTc после приема 100 мг эбастина было значительно меньше, чем после терфенадина [18, 19].

Кроме того, приведены доказательства безопасности при разных лекарственных взаимодействиях (между эбастином и эритромицином и кетоконазолом) [20].

При исследовании способности эбастина угнетать кожную реакцию на гистамин отмечено, что эбастин в зависимости от дозы уменьшал размеры волдыря, вызванного гистамином, в большей степени, чем цетиризин (10 мг), фексофенадин (120 мг) и лоратадин (10 мг) [21].

Эффективность эбастина при лечении хронической крапивницы оценивалась у взрослых пациентов в 2 рандомизированных, двойных слепых плацебоконтролируемых исследованиях [16]. В рандомизированном исследовании, основной целью которого было прогнозирование результатов лечения ХСК с использованием Н₁-АГП второго поколения (n=213), показано, что все АГП (эбастин, биластин, цетиризин, дезлоратадин, фексофенадин) обеспечивали сопоставимую эффективность в угнетении симптомов (выраженность симптомов оценивали с использованием показателей активности крапивницы UAS 7 и качества жизни Dermatology Life Quality Index) более 8 нед лечения [16].

Важно отметить, что в литературе имеются данные об эффективности и безопасности применения эбастина для лечения хронической крапивницы в исследованиях продолжительностью 12 мес (табл. 3).

 

Таблица 3. Результаты клинического изучения лечебной эффективности эбастина при хронической крапивнице, по данным многоцентровых исследований [20]

 

Рекомендации EAACI/GA²LEN/EDF/WAO по крапивнице предлагают назначение off label увеличенной до 2–4-кратной дозы Н₁-АГП второго поколения пациентам, резистентным к терапевтической дозе [2]. Проведенное несравнительное исследование показало, что эбастин хорошо переносится и эффективен при более высоких дозах у пациентов с ХСК [21]. В этом исследовании 30 пациентов принимали эбастин в течение 4 нед; начальную дозу 10 мг увеличивали после 1–2 нед лечения у пациентов с неадекватным ответом до 20 мг, а затем до 40 мг. В итоге индекс активности ХСК (UAS 7) снизился и через 4 нед составил <1. Кроме того, у 17; 8 и 2 пациентов симптомы исчезли при дозах 10; 20 и 40 мг соответственно. Один пациент сообщил о легком седативном эффекте при приеме эбастина в дозе 40 мг. Исследования эбастина в дозе 20 мг при индуцированных типах заболевания показали, что препарат эффективно предотвращает симптомы холодовой [22] и дермографической крапивницы. В конце исследования врачи оценили общую переносимость эбастина как «хорошую» у 87,3%. Фактор увеличения дозы (терапевтическая 10 мг и увеличенная 20 мг) при сохранении безопасности лечения делает эбастин препаратом выбора для больных ХСК, в том числе и пожилого возраста, и позволяет, не переходя в режим off label терапии, использовать его длительными курсами.

Обращает на себя внимание тот факт, что специальных исследований, посвященных применению неседативных Н₁-АГ при хронической крапивнице у пожилых пациентов, авторами не обнаружено. Оптимизация лечения ХСК у лиц старше 65 лет – проблема, требующая своего решения.

Заключение

Таким образом, в результате проведенного исследования выявлены особенности течения ХСК у пожилых пациентов старше 65 лет, которые составляют 10,3% взрослых больных, страдающих ХСК.

1. Длительность ХСК более 5 лет у пациентов старше 65 лет встречается достоверно реже, чем у больных в возрасте от 18 до 65 лет.
2. Из коморбидной патологии в группе больных старше 65 лет достоверно чаще встречается сахарный диабет 2-го типа. АР, АтД могут быть отнесены к редкой коморбидной патологии пожилых пациентов.
3. Уровень общего IgE в группе пациентов старше 65 лет оказывается достоверно более низким, чем у больных от 18–65 лет. Концентрация СРБ увеличена у взрослых пациентов всех возрастов.

Мировой и собственный опыт демонстрирует, что возможность применения эбастина в терапевтической (10 мг) и увеличенной (20 мг) дозировке при сохранении безопасности лечения позволяет назначать его больным ХСК, в том числе лицам пожилого возраста, длительными курсами, не нарушая режим off-label терапии.

About the authors

Raisa Ya. Meshkova

Smolensk State Medical University

Email: meshkova.raisa@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7806-9484

Head of the Department of Clinical Immunology and Allergology, MD, PhD, Professor

Russian Federation, Smolensk

Aleksandr V. Vitchuk

Smolensk State Medical University

Author for correspondence.
Email: Djonnyfunt@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4814-3847

Assistant of the Department of Clinical Immunology and Allergology

Russian Federation, Smolensk

Svetlana A. Aksenova

Smolensk State Medical University

Email: Aksenova7@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1539-6709

Assistant Professor of the Department of Clinical Immunology and Allergology

Russian Federation, Smolensk

Victoria V. Bitutskaya

Clinical Hospital № 1, Smolensk Regional Center of Allergology and Immunology

Email: Bjfs@mail.ru

Allergist-Immunologist

Russian Federation, Smolensk

Elena V. Volkova

Clinical Hospital № 1, Smolensk Regional Center of Allergology and Immunology

Email: docvolkova@mail.ru

Allergist-Immunologist, Head of the Clinical Hospital № 1

Russian Federation, Smolensk

Natalya V. Kovrigina

Smolensk State Medical University

Email: Kovriginanv@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2805-8138

Assistant of the Department of Clinical Immunology and Allergology

Russian Federation, Smolensk

Elena V. Slabkaya

Smolensk State Medical University

Email: Slabkaja@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0500-3625

Assistant Professor of the Department of Clinical Immunology and Allergology, 

Russian Federation, Smolensk

References

Supplementary files