Email this article 
Analysis of the genotypes and interleukins 17A, 17F blood levels in children with allergic bronchial asthma and allergic rhinitis
- Authors: Prosekova E.V.1, Turyanskaya A.I.1, Dolgopolov M.S.1, Zhdanova O.L.2, Sabynych V.A.1
-
Affiliations:
- Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education “Pacific State Medical University” of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation
- FGBUN "Institute of Automation and Control Processes" of the Far Eastern Branch of the Russian Academy of Sciences
- Issue: Vol 17, No 2 (2020)
- Pages: 61-68
- Section: Original studies
- URL: https://rusalljournal.ru/raj/article/view/1360
- DOI: https://doi.org/10.36691/RJA1360
- ID: 1360
Cite item
Full Text
Abstract
Introduction. The study of genes that control the activity of cytokines is one of the important issues in revealing the pathogenetic mechanisms of allergic diseases.
Aims. Determination of the frequency of occurrence of polymorphic gene markers genotypes and characterization of the interleukins 17A, 17F content in blood serum in children with bronchial asthma and allergic rhinitis.
Materials and methods. A comprehensive survey of 110 children with allergic diseases of 311 years old and 60 healthy peers. The material for genetic analysis was DNA with the study of mutation points of IL-17A at position 197 (G>A) and IL-17F 7488 (T>C). The content of IL-17A, IL-17F interleukins was measured by enzymelinked assay. For the statistical analysis we used the “Statistica 10”, methods for comparing unrelated groups of genotypes distributions to expected values at Hardy–Weinberg equilibrium with χ2.
Results. The frequency of occurrence of genotypes in a group of healthy children was as follows: IL-17A (G197A) – heterozygous GA (63,333%), homozygous GG (36,667%); IL-17F (T7488C) TT (36,667%), CT (63,333%), genotypes AA and CC weren’t determined. In children with allergic diseases, all genotypes were determined: IL-17A (G197A), GG (11,818%), AA (19,091%) and GA (69,091%), IL-17F (T7488C), TT (5,454%), CC (35,455%) and CT (59,091%) with the highest specific gravity of the GG genotype and TT. There were no significant differences in IL-17A, IL-17F levels in the blood serum depending on the genotype.
Discussion. There were significant differences in the structure of the polymorphisms of the IL-17A, IL-17F genes, blood levels of IL-17A, IL-17F and the risk of the disease in allergic children and healthy peers. The frequency of allergic diseases in children with genotypes AA and TT is statistically higher, but with genotypes GG, CC is statistically lower than with other genotypes.
Full Text
Введение
В патогенезе аллергического воспаления ведущими являются изменения иммунного гомеостаза, определяющие тип иммунного реагирования и профиль продуцируемых цитокинов, модулирующие клеточную кооперацию и вторичные эффекты клеточной активации [1–5]. К генам, контролирующим тип иммунного ответа, развитие гиперчувствительности или толерантности, предрасположенность к разным формам течения болезни, относятся гены цитокинов. Мутации в генах, дефекты продукции и рецепции отдельных цитокинов составляют значимую часть иммуноопосредованных механизмов развития и прогрессирования патологических процессов при аллергических заболеваниях [6, 7]. Индукция антигеном выработки, спектр и концентрация цитокинов в лимфоидной ткани регулируют дифференцировку Т-хелперов по различным профилям: Тh1, Тh2, Тh9, Тh17 [1, 2, 8, 9]. Наличие полиморфизмов генов ассоциировано с изменением синтеза биохимических продуктов и определяет вариации содержания цитокинов в сыворотке крови при аллергических заболеваниях [4, 6, 7, 10].
При аллергических заболеваниях органов дыхания интерес представляет изучение патогенетической роли интерлейкина [interleukin (IL)] 17 (IL-17). Исследователи отмечают свойство IL-17А активировать продукцию β-дефензина 2, колониестимулирующего фактора для гранулоцитов, а увеличенная продукция IL-17А и IL-17F может инициировать воспаление в дыхательных путях и гиперреактивность эпителия легких. В ряде работ отмечена способность IL-17А стимулировать продукцию провоспалительных цитокинов, участвующих в ремоделировании дыхательных путей при бронхиальной астме, а также то, что активация рецептора IL-17А в гладкомышечных клетках дыхательных путей может индуцировать синтез IL-8, обусловливающий миграцию нейтрофилов в бронхи и воспаление [1, 5, 11].
Н.И. Баранова и соавт. отмечают значимость генетических полиморфизмов IL-17 в патогенезе аллергических заболеваний, ассоциацию полиморфизма генов с дисбалансом продукции цитокинов и формированием той или иной формы аллергического заболевания [8].
При изучении патогенетических механизмов аллергических заболеваний актуальны исследования полиморфизма генов и генетических ассоциаций кандидатных генов, вовлеченных в регуляцию иммунного ответа, контролирующих проникновение и элиминацию антигенов, инициирующих различные этапы иммунопатогенеза, влияющих на течение и исход болезни. Одним из механизмов, определяющих вариабельность продукции цитокинов, является наличие однонуклеотидных полиморфизмов, ассоциированных с изменением синтеза биохимических продуктов у пациентов с различными аллергическими заболеваниями [4, 6, 7, 10, 11].
Характеристика встречаемости и значимости генетических полиморфизмов в регуляции продукции IL-17 позволит расширить представления о патогенезе и особенностях течения аллергических заболеваний органов дыхания у детей.
Цель исследования состояла в определении частоты встречаемости генотипов полиморфных маркеров генов и характеристика содержания интерлейкинов 17А, 17F в сыворотке крови у детей с бронхиальной астмой и аллергическим ринитом.
Задачи исследования включали:
- Анализ структуры полиморфизмов генов интерлейкинов 17А (G-197A) и 17F (T-7488C).
- Оценку структуры генотипов интерлейкинов 17А, 17F у детей с аллергическими заболеваниями органов дыхания и у здоровых сверстников.
- Изучение корреляции содержания цитокинов в сыворотке крови и структуры генотипа.
Материалы и методы
Под наблюдением находились 170 детей в возрасте 3–11 лет, включая 110 детей с верифицированным диагнозом аллергической бронхиальной астмы (БА) в сочетании с аллергическим ринитом (АР) со средней степенью тяжести. Исследование проводили в межприступный период и у 60 сопоставимых по полу практически здоровых сверстников. Группа контроля наблюдалась в центре здоровья КГБУЗ «Владивостокский клинико-диагностический центр» (главный врач А.А. Кабиева). Верификация диагноза проводилась в соответствии с национальной программой «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» (2017), международными согласительными документами «Global strategy for asthma management and prevention» (2018) и ARIA (2019) [1–3]. Критерии исключения из исследования: возраст до 3 лет и старше 11 лет, острое респираторное заболевание, интермиттирующее, легкое или тяжелое течение заболевания, приступный период, применение в 6 предшествующих месяцев иммунокорригирующих препаратов. Комплексное клинико-лабораторное обследование и наблюдение проведено на кафедре клинической лабораторной диагностики, общей и клинической иммунологии ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России (ректор В.Б. Шуматов). В работе соблюдались этические принципы, предъявляемые Хельсинской декларацией всемирной медицинской ассоциации и Правилами клинической практики в Российской Федерации, утвержденными Приказом Минздрава РФ от 19.06.2003 г. № 266, дизайн исследования одобрен Междисциплинарным комитетом по этике ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России, родителями подписаны информированные добровольные согласия.
Содержание интерлейкинов IL-17А и IL-17F в сыворотке крови исследовали методом твердофазного иммуноферментного анализа реактивами eBiociens (Bender Medsystems GmbH, Австрия); порог чувствительности 0,5 пг/мл.
Материалом для молекулярно-генетического анализа служили образцы ДНК, выделенные из периферической венозной крови. Для исследования выбраны точки мутации IL-17A в позиции 197 (G>A) и IL-17F в позиции 7488 (Т>С). Выделение общей ДНК из лейкоцитов крови проводилось с использованием органического растворителя хлороформа наборами Genomic DNA Purification Kit (Thermo Fisher Scientific, Уолтем, США).
Для типирования однонуклетидных полиморфизмов генов интерлейкинов 17 применяли метод полимеразной цепной реакции с плавлением продуктов реакции в присутствии примыкающих олигонуклеотидов с генотипированием полиморфизмов IL-17A (G-197A) rs22759133 и IL-17F (T-7488C) rs763780. Амплификация проводилась с использованием детектирующего амплификатора в термоцикле (модель Ре «Бис» – М111 (ООО «Бис-Н», Новосибирск) и стандартных наборов праймеров научно-производственной фирмы «Литех» – «SNP» (Москва). Визуализация продуктов амплификации выполнена с помощью электрофореза в 3%-ном агарозном геле с добавлением бромистого этидия, проходящего в ультрафиолетовом свете.
Детекция осуществлялась в окрашенном бромистым этидием агарозном геле методом горизонтального электрофореза. Фотофиксация проводилась с помощью системы гель-документирования VersaDoc Model 4000 (Bio-Rad, США).
Для статистической обработки цифровых данных использовали методы описательной, параметрической и непараметрической статистики программы «Statistica 10» с подсчетом среднего квадратичного отклонения (σ), доверительного интервала (ДИ), медианы (Ме) 25–75%, коэффициента достоверности показателя (t) и различий (t и р) с критическим уровнем значимости р<0,05. Исследовали связи коэффициентом ранговой корреляции Спирмена и проверку нормальности распределения значением признака (Shapiro–Wilk,s). Объем выполненных исследований позволил оценить результаты с достоверностью 95–99%. При сравнении двух выборочных средних в пределах одной выборки использовали критерий Вилкоксона, при сравнении групп между собой – критерий Манна–Уитни. Показатели представлены в виде медианы (Me), нижнего и верхнего квартилей (Q25; Q75). Для обработки цифровых данных использовали методы сравнения несвязанных групп по качественным признакам, оценку соответствия распределений генотипов ожидаемым значениям при равновесии Харди–Вайнберга и для сравнения распределений частот генотипов и аллелей в двух субпопуляциях использовали критерий хи-квадрат (χ2).
Результаты
В группе здоровых детей анализ однонуклеотидных полиморфизмов генов цитокинов IL-17A (G-197A) и IL-17F (T-7488C) определил следующую структуру генотипов: по IL-17А – гетерозиготный GA (63,333%), гомозиготный GG (36,667%); по IL-17F – гомозиготный – TT (36,667%) и гетерозиготный – CT (63,333%) и не определялись генотипы IL-17А (G-197A) AA и IL-17F (T-7488C) СС.
Исследование полиморфизмов генов цитокинов IL-17A (G-197A) и IL-17F (T-7488C) у детей с БА и АР выявило следующее распределение генотипов: IL-17А гомозиготные – GG (11,818%), AA (19,091%) и гетерозиготный – GA (69,091%), IL-17F – гомозиготные TT (5,454%), СС (35,455%) и гетерозиготный – CT (59,091%). У детей с аллергическими заболеваниями органов дыхания определялись все генотипы (табл. 1), с наибольшим удельным весом генотипа GG (IL-17А (G-197A)) и генотипа TT (IL-17F (T-7488C)).
Таблица 1. Структура полиморфизмов и частота генотипов IL-17А и IL-17F у детей с БА и АР, здоровых сверстников
Встречаемость генотипов абсолютные значения | ||||||
Исследуемые группы и число наблюдений (n) | Генотипы IL-17А (G-197A) | Генотипы IL-17F (T-7488C) | ||||
AA | GA | GG | CC | CT | TT | |
Дети с БА и АР (n=110) | 21 | 76 | 13 | 39 | 65 | 6 |
Здоровые дети (n=60) | 0 | 38 | 22 | 0 | 38 | 22 |
Частоты генотипов | ||||||
| Генотипы IL-17А (G-197A) | Генотипы IL-17F (T-7488C) | ||||
AA | GA | GG | CC | CT | TT | |
Дети с БА и АР (n=110) | 0,19 | 0,69 | 0,12 | 0,35 | 0,59 | 0,05 |
Здоровые дети (n=60) | 0,00 | 0,63 | 0,37 | 0,00 | 0,63 | 0,37 |
У детей с БА и АР зафиксированы самые высокие значения содержания IL-17A в сыворотке крови при генотипе АА со средней величиной 160,369±19,560 пг/мл и доверительными интервалами 127,899–192,839 пг/мл. У детей с генотипом GA данные показатели составляли 132,487±6,650 пг/мл и 121,447–143,526 пг/мл, при генотипе GG – 141,900±16,714 и 114,154–169,645 соответственно при p>0,05.
Результаты исследований содержания IL-17F в сыворотке крови детей с аллергическими заболеваниями органов дыхания при различных генотипах выявили наиболее высокие уровни у детей при гомозиготном генотипе TT со средними показателями 54,617±14,346 пг/мл и ДИ 30,803–78,431 пг/мл. Вариации в показателях содержания IL-17F в сыворотке крови у детей с разными генотипами не достигали значимых различий.
Для определения статистической значимости различия по генотипам у здоровых детей и детей с БА и АР проводили тестирование двух гипотез с использованием критерия χ2 Пирсона:
- Являются ли фактором риска аллергических заболеваний органов дыхания генотипы IL-17А (G-197A) – AA, IL-17F (T-7488C) – CC и сочетание этих двух генотипов.
- Являются ли фактором, снижающим риск заболевания, генотипы IL-17А (G-197A) – GG, IL-17F (T-7488C) – TT и сочетание этих двух генотипов.
При проверке первой гипотезы, отвечая на вопрос, имеются ли статистически значимые различия по генотипам у здоровых детей и детей с БА и АР по генотипам IL-17А, число степеней свободы равно 2, и значение критерия χ2 составило 16,419 (критическое значение χ2 при уровне значимости p=0,01 составляет 9,21), что определяет статистически значимый уровень – p<0,001. Связь между факторным и результативным признаками статистически значима при уровне значимости р<0,01.
По генотипам IL-17F – число степеней свободы равно 2, значение критерия χ2 составило 33,269 и определило, что связь между факторным и результативным признаками статистически значима (p<0,001). Определено, что отличия высоко значимы как по генотипам IL-17А, так и по генотипам IL-17F.
При проведении анализа связи генотип-заболевание использовали попарные сравнения и критерий Фишера, вычисляли, являются ли генотипы IL-17А (G-197A) АА и IL-17F (T-7488C) СС факторами риска по рассматриваемому заболеванию. Получено p=0,0024, что позволяет сделать вывод о наличии статистически значимых различий частоты исхода в зависимости от воздействия фактора риска. Частота наличия заболевания у детей с генотипом IL-17А (G-197A) АА статистически значимо выше, чем у детей с другими генотипами, и частота наличия заболевания у детей с генотипом IL-17F (T-7488C) CC статистически значимо выше, чем у детей с другими генотипами.
При оценке гипотезы, являются ли генотипы GG (IL-17А (G-197A)) и TT (IL-17F (T-7488C)) факторами снижения риска по заболеванию, используя критерий χ2 Пирсона, получили данные p<0,001. Частота наличия заболевания у детей с генотипами GG и TT статистически значимо ниже, чем у детей с другими генотипами.
Регрессионный анализ связи генотипа и количества IL-17А в сыворотке крови зафиксировал статистически значимую зависимость от обоих генотипов, но в целом регрессия с очень низким коэффициентом детерминации (R2=0,31). Это иллюстрирует, что зависимость от генотипа объясняет меньшую часть вариации зависимой переменной и около 70% вариации уровня IL-17А связаны с другими факторами, которые не учитывались.
В регрессионном анализе связи генотипа и количества IL-17F в сыворотке крови коэффициент детерминации (R2=0,06) и значима только константа.
Учитывая, что группа контроля здоровых детей отличалась по генотипическому составу от группы детей с БА и АР, был проведен сравнительный анализ показателей содержания IL-17А и IL-17F в сыворотке крови у детей с различными генотипами при аллергопатологии (табл. 2).
Таблица 2. Показатели содержания IL-17А, IL-17F в сыворотке крови у детей с БА и АР с разными генотипами
№ п/п | Исследуемый цитокин, генотипы и число наблюдений | Содержание IL-17А, IL-17F в сыворотке крови Me (Q25–Q75) в пг/мл и достоверность различий между генотипами (t, p) | ||
1 | IL-17А (G-197A) | АА (n=21) | 123,5 (102,50–206,90) | AA – GA 0,899 p>0,05 |
GA (n=76) | 115,15 (91,38–146,20) | AA – GG 0,517 p>0,05 | ||
GG (n=13) | 117,4 (117,40–134,10) | GA – GG 0,222 p>0,05 | ||
2 | IL-17F (T-7488C) | CC (n=39) | 28,36 (25,23–37,55) | CC – CT 0,941 p>0,05 |
CT (n=65) | 28,31 (25,54–39,41) | CC – TT 1,068 p>0,05 | ||
TT (n=6) | 45,945 (32,53–50,43) | TT – CT 0,446 p>0,05 | ||
Сравнение уровней содержания IL-17А, IL-17F в сыворотке крови у детей с БА и АР при различных генотипах значимых различий в показателях не выявило.
Достоверные отличия в показателях содержания исследуемых цитокинов в сыворотке крови были связаны с наличием или отсутствием заболевания. У детей с аллергопатологией в сыворотке крови показатели содержания IL-17А достоверно выше, чем у здоровых сверстников (Ме – 119,500 и LQ-HQ – 101,900–143,000 в пг/мл против 23,900 и 20,100–27,600 пг/мл соответственно при t=4,959 и р<0,001); вариации по показателям IL-17F без значимости различий (28,85 и 25,54–40,29 пг/мл. против 25,50 и 22,60–28,58 пг/мл соответственно при t=1,479 и р>0,05).
Обсуждение
БА и АР – мультифакториальные заболевания, при которых предрасположенность и развитие сопряжено со сложным взаимодействием множества генов и факторов внешней среды [1–3]. Поиск генетических маркеров, контролирующих иммунные патогенетические звенья аллергических заболеваний, одна из актуальных задач. К перспективным направлениям исследований относят выявление ассоциаций полиморфных локусов генов-кандидатов с развитием и тяжестью течения аллергических заболеваний [4, 7, 9, 10]. Полиморфизм единичных нуклеотидов считается наиболее частым изменением структуры генов, при котором какой-либо генетический признак в организме существует в нескольких формах, что приводит к сосуществованию более одного морфологического типа в одной популяции [5, 7, 9]. Актуальны исследования и поиск генетических маркеров, ассоциированных с предрасположенностью к заболеванию или неэффективностью терапии, что обусловлено требованиями персонифицированной терапии. В настоящее время активно исследуются при различных иммуноопосредованных заболеваниях, включая аллергические болезни, полиморфизмы генов семейства интерлейкина 17. Интерлейкины 17А и 17F играют значительную роль в защите организма от внеклеточных бактериальных и грибковых инфекций, но чрезмерная продукция данных цитокинов сопряжена с иммуновоспалительными и аутоиммунными заболеваниями [5, 11–13].
В литературных источниках говорится о полусотне найденных вариантов однонуклеотидных полиморфизмов генов IL-17А, IL-17F при немногочисленных и иногда разноречивых данных. Lee и соавт. и О.В. Вдович отметили, что замены, расположенные в минорных аллелях генов IL-17А rs22759133 (G/A) и rs3819024 (A/G), находятся в промоторной области гена IL-17А вблизи мотивов, связанных с ядерными факторами активированных Т-клеток и данный участок нужен для экспрессии гена IL-17А, а замена в аллели rs22759133 нуклеотида G в положении 197 на А приводит к повышенной продукции цитокина [12, 13].
В литературных источниках представлены иногда противоречащие данные о полиморфизме генов цитокинов и их значимости при реализации различных заболеваний. Bazzi и соавт. (2011) у пациентов с БА, проживающих в Саудовской Аравии, выявили гипопродукцию IL-17F у носителей генотипа СТ [5]. В исследованиях Е.М. Костиной и соавт. в группе пациентов с инфекционно-зависимой БА фиксировался максимальный уровень содержания IL-17А в сыворотке крови у носителей гетерозиготного генотипа GA (IL-17А (G-197A) rs22759133) [4]. Li и соавт. отметили ассоциацию повышенной продукции IL-17А у пациентов с хроническим вирусным гепатитом В с генотипом GG (IL-17А (G-197A) rs22759133) [14].
Проведенный нами анализ взаимосвязи полиморфизма генотипа и особенностей продукции интерлейкинов IL-17А и IL-17F в исследуемых группах зафиксировал статистически значимую зависимость повышения уровня IL-17А в сыворотке крови при генотипах AA и GA (IL-17А (G-197A) rs22759133), но регрессия имела низкий коэффициент детерминации, и особенности генотипа объясняют только около 30% вариации количества IL-17А. Регрессионный анализ зависимости уровня IL-17F в сыворотке крови от генотипов CC, CT, TT (IL-17F (T-7488C) rs763780) определил значимость константы и то, что большая часть вариации количества IL-17F не связана с генотипом.
В нашем исследовании полученные данные о различиях в структуре и частоте встречаемости генотипов интерлейкинов IL-17А, IL-17F согласуются с данными исследования Н.А. Миромановой [15]. При исследовании значения полиморфизма гена итерлейкина 17А в патогенезе гриппа у детей и распространенности генотипов гена IL-17А (G-197A) показано, что в группе 200 здоровых детей редко встречался генотип АА (только у 1%), но он выявлялся у детей со среднетяжелыми и тяжелыми формами болезни [15].
Н.И. Баранова и соавт. при изучении роли полиморфизма генов цитокинов в патогенезе хронической крапивницы отметили, что генотип GG IL-17А гораздо реже встречался у пациентов с крапивницей по сравнению с группой практически здоровых лиц [8]. Исследователи зафиксировали, что у пациентов с хронической аллергической крапивницей повышенные показатели IL-17A в сыворотке крови чаще ассоциировались с гомозиготным носительством АА (по сравнению с контрольной группой) и гетерозиготным носительством GA по сравнению с группой пациентов с хронической идиопатической крапивницей. Сделан вывод, что выявленные различия полиморфизма генов цитокинов свидетельствуют о различиях молекулярно-генетических основ формирования разных форм иммуноопосредованных заболеваний.
About the authors
Elena V. Prosekova
Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education “Pacific State Medical University” of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation
Author for correspondence.
Email: pros.ev@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6632-9800
Doctor of Medical Sciences, Full Professor, Head of Department of Clinical Laboratory Diagnostics and General and Clinical Immunology
Russian Federation, 2, Prospekt OstryakovaVladivostok, 690002Alina I. Turyanskaya
Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education “Pacific State Medical University” of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation
Email: alinakld@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6993-9575
Teaching Assistant of Department of Clinical Laboratory Diagnostics and General and Clinical Immunology
Russian Federation, 2, Prospekt OstryakovaVladivostok, 690002Maxim S. Dolgopolov
Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education “Pacific State Medical University” of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation
Email: gades.med@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4657-6868
Teaching Assistant of Department of Clinical Laboratory Diagnostics and General and Clinical Immunology
Russian Federation, 690002, г. Владивосток, пр-кт Острякова, д. 2Oksana L. Zhdanova
FGBUN "Institute of Automation and Control Processes" of the Far Eastern Branch of the Russian Academy of Sciences
Email: axanka@iacp.dvo.ru
ORCID iD: 0000-0002-3090-986X
Doctor of Physical and Mathematical Sciences, senior research associate
Russian Federation, 5, Radio str., Vladivostok, 690041Vitaly A. Sabynych
Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education “Pacific State Medical University” of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation
Email: irinidi@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3874-6433
Candidate of Medical Sciences, Associate Professor of Department of Clinical Laboratory Diagnostics and General and Clinical Immunology
Russian Federation, 2, Prospekt OstryakovaVladivostok, 690002References
- Global strategy for asthma management and prevention. Global Initiative for Asthma (GINA). 2019. Available at: www.ginasthma.org. Link is active 20.05.2020.
- National program «Bronchial asthma in children. Treatment and Prevention Strategy». Moscow: Original model. 2017;160 (in Russ.).
- Bousquet J, Pfaar O, Togias A, Schünemann HJ, Ansotegui I, Papadopoulos NG et al. 2019 Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA). Care pathways for allergen immunotherapy. Allergy. 2019. doi: 10.1111/all.13805.
- Kostina EM, Molotilov BA, Levashova OA, Osipova MV. The study of polymorphism of cytokine genes IL-4, IL-10, IL-17A and TNF-α in patients with infectious dependent bronchial asthma. Immunopathology, allergology, infectology. 2013;1:53-58 (In Russ.).
- Bazzi MD, Sultan MA, A Tassan N, Alanazi M, A-Amri A, A-Hajjaj MS, A-Muhsen S, Alba-Concepcion K, Warsy A. Interleukin 17A and F and asthma in Saudi Arabia: gene polymorphisms and protein levels. J Investig Allergol Clin Immunol. 2011;21(7):551-555.
- Nie W, Meng L, Wang X, Xiu. Interferon-gamma +874A/T polymorphism is associated with asthma risk: a meta-analysis. Journal of investigational allergology & clinical immunology 2014;24(5):324-330.
- Zhang Suqin, Li Yuqin, Liu Yufe. Interleukin-4-589C/T Polymorphism is Associated with Increased Pediatric Asthma Risk: A Meta-Analysis. Inflammation. 2015;38(3):1207-1212.
- Baranova NI, Levashova OA, Kozhenkova SV. Studies on the role of cytokines polymorphism in pathogenesis of chronic urticaria. Medical Immunology. 2015;17(2):167-172 (In Russ.). doi: 10.15789/1563-0625-2015-2-167-172.
- Bragina EY, Freidin MB, Babushkina NP et al. Analysis of cytokine network`s genes in the development of «inverse» comorbidity between asthma and tuberculosis. Medical Genetics. 2017;16(1):20-24 (In Russ.).
- Smolnikova MV, Freidin MB, Smirnova SV. Cytokine genes as genetic markers of controlled and uncontrolled atopic bronchial asthma. Medical Immunology. 2017;19(5):605-614 (In Russ.). doi: 10.15789/1563-0625-2017-5-605-614.
- Kostina YeM, Molotilov BA, Baranova NI, Levashova OA. Osobennosti polimorfizma genov tsitokinov IL-4, IL-10, IL-17А i FNO-α u bolnykh s razlichnymi kliniko-patogeneticheskimi variantami infektsionno-zavisimoy bronkhialnoy astmy. Allergology and immunology. 2013;14(1):5-9 (In Russ.).
- Lee YH, Bae SC. Associations between circulating IL-17 levels and rheumatoid arthritis and between IL-17 gene polymorphisms and disease susceptibility: A metaanalysis. Postgrad Med. 2017;93:465-471. doi: 10.1136/postgradmedj-2016-134637.
- Vdovich OV. Yuvenilny revmatoidny artrit: molekulyarno-geneticheskiye faktory riska, osobennosti techeniya v zavisimosti ot polimorfizma gena IL-17. Rossiya molodaya: peredovyye tekhnologii – v promyshlennost. 2011;2;168-170 (In Russ.).
- Li N, Zhu Q, Li Z et al. IL17A gene polymorphisms, serum IL-17A and IgE levels, and hepatocellular carcinoma risk in patients with chronic hepatitis B virus infection. Mol Carcinog. 2014;53(6):447-457. doi: 10.1002/mc.21992.
- Miromanova NA. Znacheniye polimorfizma gena interleykina-17 (IL-17А G-197A, IL-17F HIS161ARG) v patogeneze grippa u detey. Byulleten VSNTS SO RAMN. 2013;6(94):33-37 (In Russ.).
Supplementary files
